La carenza di fattore V (FV) della coagulazione è una rara malattia emorragica (MIM+227400) con una prevalenza nella popolazione generale di 1:1.000.000. Essa può essere distinta in carenza di tipo I (quantitativa), caratterizzata da livelli bassi o non misurabili di antigene per il FV, e carenza di tipo II (qualitativa), con livelli di proteina immunoreattiva nomali o lievemente ridotti associati a marcata carenza funzionale. La carenza grave di tipo I è un carattere autosomico recessivo mentre la maggior parte dei pazienti con carenza lieve o moderata risulta essere eterozigote. Quasi tutte le mutazioni finora riportate in letteratura (32) sono state identificate in famiglie singole e causano, in due terzi dei casi, l’introduzione di codoni di stop prematuri (PTC) nel gene F5, che consta di 25 esoni e mappa in posizione 1q23. Lo studio delle basi molecolari della carenza di FV in 5 pazienti non imparentati di diversa origine etnica ha consentito l’identificazione di 5 nuove mutazioni nel gene F5: una mutazione nonsense (Trp1797stop), due mutazioni di splicing (IVS8+6T>C e IVS24+1_+4delGTAG) e due mutazioni missense (Phe523Ser e Ser1970Ile). Analisi mediante RT-PCR su RNA piastrinico hanno consentito di dimostrare che la mutazione Trp1797stop determina la degradazione del corrispondente trascritto, probabilmente a seguito dell’attivazione del pathway NMD (Nonsense-Mediated mRNA Decay). Il ruolo patogenetico delle mutazioni missense e di splicing è in corso di caratterizzazione funzionale mediante l’utilizzo di costrutti minigenici del gene F5 (per analizzare gli eventi di splicing aberrante) e di vettori di espressione contenenti il cDNA per il FV mutato (per analizzare le conseguenze a livello proteico delle due mutazioni missense).
Identificazione di 5 nuove mutazioni puntiformi responsabili di carenza di fattore V della coagulazione / R. Asselta, C. Dall’Osso, S. Duga, M. Malcovati, M.L. Tenchini - In: 8. Congresso della Società Italiana di Genetica Umana : Atti / Società Italiana Genetica Umana. - Cagliari : SIGU, 2005. - pp. 244 (( Intervento presentato al 8. convegno Congresso della Società Italiana di Genetica Umana tenutosi a Domus de Maria (CA) Chia Laguna nel 2005.
Identificazione di 5 nuove mutazioni puntiformi responsabili di carenza di fattore V della coagulazione
R. AsseltaPrimo
;S. Duga;M. MalcovatiPenultimo
;M.L. TenchiniUltimo
2005
Abstract
La carenza di fattore V (FV) della coagulazione è una rara malattia emorragica (MIM+227400) con una prevalenza nella popolazione generale di 1:1.000.000. Essa può essere distinta in carenza di tipo I (quantitativa), caratterizzata da livelli bassi o non misurabili di antigene per il FV, e carenza di tipo II (qualitativa), con livelli di proteina immunoreattiva nomali o lievemente ridotti associati a marcata carenza funzionale. La carenza grave di tipo I è un carattere autosomico recessivo mentre la maggior parte dei pazienti con carenza lieve o moderata risulta essere eterozigote. Quasi tutte le mutazioni finora riportate in letteratura (32) sono state identificate in famiglie singole e causano, in due terzi dei casi, l’introduzione di codoni di stop prematuri (PTC) nel gene F5, che consta di 25 esoni e mappa in posizione 1q23. Lo studio delle basi molecolari della carenza di FV in 5 pazienti non imparentati di diversa origine etnica ha consentito l’identificazione di 5 nuove mutazioni nel gene F5: una mutazione nonsense (Trp1797stop), due mutazioni di splicing (IVS8+6T>C e IVS24+1_+4delGTAG) e due mutazioni missense (Phe523Ser e Ser1970Ile). Analisi mediante RT-PCR su RNA piastrinico hanno consentito di dimostrare che la mutazione Trp1797stop determina la degradazione del corrispondente trascritto, probabilmente a seguito dell’attivazione del pathway NMD (Nonsense-Mediated mRNA Decay). Il ruolo patogenetico delle mutazioni missense e di splicing è in corso di caratterizzazione funzionale mediante l’utilizzo di costrutti minigenici del gene F5 (per analizzare gli eventi di splicing aberrante) e di vettori di espressione contenenti il cDNA per il FV mutato (per analizzare le conseguenze a livello proteico delle due mutazioni missense).Pubblicazioni consigliate
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