DELEZIONI IN 16p13.2 COINVOLGENTI TOTALMENTE O PARZIALMENTE IL GENE CREBBP IN PAZIENTI CON SINDROME DI RUBINSTEIN-TAYBI

La sindrome di Rubinstein Taybi (RSTS, OMIM 180849, 613684) è una patologia malformativa rara a trasmissione autosomica dominante, caratterizzata da ritardo di crescita, tipici dismorfismi e anomalie scheletriche. Microdelezioni o mutazioni puntiformi del gene CREBBP in 16p13.3 (55% dei casi) o del suo omologo EP300 in 22q13 (3%) sono alla base della sindrome. Nel nostro laboratorio sono stati raccolti >190 campioni RSTS processati mediante FISH, DHPLC, sequenziamento diretto e MLPA per i geni CREBBP ed EP300. Qui presentiamo 10 delezioni in 16p13.2 che coinvolgono interamente (4) o parzialmente (6) il gene CREBBP, identificate mediante approccio combinato di FISH e MLPA e ne raffrontiamo i motivi genomici rispetto alle 6 delezioni che abbiamo precedentemente descritto. In dettaglio la FISH ha permesso l’identificazione di 3 delezioni dell’intero gene che includono anche regioni fiancheggianti, di una delezione con un punto di rottura interno al gene e l’altro in una regione contigua e di una delezione parziale ma coinvolgente quasi tutto il gene (esoni 1-26). L’analisi MLPA ha evidenziato altre 5 delezioni intrageniche che determinano la perdita di un numero di esoni variabile tra 1 e 13. Tutte le delezioni, confermate mediante aCGH 244K, risultano diverse tra loro per estensione (15Kb-1,35Mb) e confini. La presentazione clinica dei pazienti non si discosta significativamente da quella di casi con mutazioni puntiformi inattivanti. Confrontando il mappaggio dei punti di rottura delle 10 delezioni rispetto alle 6 già riportate si conferma l’eterogeneità di estensione e di confini. Inoltre la regione genomica centrata sull’introne 1, particolarmente ricca di sequenze ripetute come SINES (Alu, MIR), LINES, LTR, aggrega il 30% dei punti di rottura riconfermandoci come già da noi segnalato come quella più prona alla rottura. Da questi dati emerge che il contributo delle delezioni alle mutazioni di CREBBP è rilevante (16 delezioni su 80 casi CREBBP-positivi, pari al 20%), il che implica che la ricerca di delezioni, ottimizzata dalla tecnica MLPA, è imprescindibile nella diagnostica di RSTS.