NUOVE MUTAZIONI PUNTIFORMI E DELEZIONI ESONICHE DEL GENE EP300 IN PAZIENTI CON SINDROME DI RUBINSTEIN-TAYBI

La sindrome di Rubinstein-Taybi (RSTS, #180849, #613684) è una rara patologia caratterizzata da ritardo di crescita postnatale, anomalie scheletriche, dismorfismi cranio-facciali e deficit cognitivo. Responsabili della patologia sono mutazioni nei geni CREBBP (16p13.3) ed EP300 (22q13.2), presentirispettivamente nel ~50% enel ~3% dei pazienti. CREBBP ed EP300 sono proteine omologhe ad espressione ubiquitaria che agiscono attivando la trascrizione e rimodellando la cromatina attraverso l’attività acetiltransferasica sia su istoni che proteine non istoniche. Ad oggi, sono stati descritti solo sette pazienti RSTS con mutazioni nel gene EP300 e altre 13 mutazioni, ivi incluse 4 delezioni esoniche, sono riportate nel database LOVD. L’analisi del gene EP300 è stata condotta nel nostro laboratorio con DHPLC/sequenziamento diretto ed MLPA su 35 pazienti RSTS risultati negativi a mutazioni del gene CREBBP. L’indagine ha consentito di identificare quattro nuove mutazioni: due mutazioni puntiformi troncanti e due delezioni esoniche. Le alterazioni puntiformi includono una indel nell’esone 1 (c.41_51delinsT) ed una duplicazione nell’esone 2 (c.668dupT) che determinano entrambe un frameshift e la formazione di un codone di stop prematuro (p.K14Ifs*31 e p.Q223Sfs*19). Le due nuove delezioni esoniche coinvolgono l’esone 12 e gli esoni 17-18. L’analisi dell’RNA di tutti e 4 i pazienti ha rilevato la presenza del trascritto aberrante nei due casi con mutazioni puntiforme e nel caso con del esoni17-18 ma non nel caso con del esone 12 suggerendo la natura instabile del trascritto mutato. I quattro pazienti, pur mostrando un fenotipo RSTS classico, hanno caratteristiche più lievi rispetto ai casi RSTS con mutazioni di CREBBP, In accordo con la letteratura che riporta anomalie scheletriche minori, minor deficit delle facoltà intellettive ed assenza di malformazioni maggiori. Questo studio è finalizzato a definire il contributo del gene “minor” EP300 nell’eziologia della RSTS e le peculiarità mutazionali, genomiche e di quadro clinico rispetto all’RSTS causata da mutazioni in CREBBP. La disponibilità di >50 casi CREBBP-negativi consentirà l’ampliamento del repertorio mutazionale di EP300, premessa per effettuare nella pratica clinica una corretta correlazione genotipo-fenotipo.