Stabilization of c-KIT G-quadruplex DNA structures by the RNA polymerase I inhibitors BMH-21 and BA-41

Mazzini, S.; Gargallo, R.; Musso, L.; De Santis, F.; Avino, A.; Scaglioni, L.; Eritja, R.; Di Nicola, M.; Zunino, F.; Amatulli, A.; Dallavalle, S.

doi:10.3390/ijms20194927

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The stabilization of G-quadruplex DNA structures by small molecules with affinity to oncogene promoters has emerged as a promising anticancer strategy, due to a potential role in gene expression regulation. We explored the ability of BMH-21 (1) and its analogue BA-41 (2) to bind the G-quadruplex structure present in the c-KIT promoter by biophysical methods and molecular modeling. We provide evidence that both compounds interact with the c-KIT 21-mer sequence. The stable monomeric intramolecular parallel G-quadruplex obtained by the mutation of positions 12 and 21 allowed the precise determination of the binding mode by NMR and molecular dynamics studies. Both compounds form a complex characterized by one ligand molecule positioned over the tetrad at the 3'-end, stabilized by an extensive network of π-π interactions. The binding constants (Kb) obtained with fluorescence are similar for both complexes (around 106 M-1). Compound BA-41 (2) showed significant antiproliferative activity against a human lymphoma cell line, SU-DHL4, known to express substantial levels of c-KIT. However, the partial inhibition of c-KIT expression by Western blot analysis suggested that the interaction of compound 2 with the c-KIT promoter is not the primary event and that multiple effects provide a contribution as determinants of biological activity.

Stabilization of c-KIT G-quadruplex DNA structures by the RNA polymerase I inhibitors BMH-21 and BA-41 / S. Mazzini, R. Gargallo, L. Musso, F. De Santis, A. Avino, L. Scaglioni, R. Eritja, M. Di Nicola, F. Zunino, A. Amatulli, S. Dallavalle. - In: INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES. - ISSN 1661-6596. - 20:19(2019), pp. 4927.1-4927.17.

Titolo:	Stabilization of c-KIT G-quadruplex DNA structures by the RNA polymerase I inhibitors BMH-21 and BA-41
Autori:	MAZZINI, STEFANIA (Corresponding) Gargallo R. MUSSO, LOANA De Santis F. Avino A. SCAGLIONI, LEONARDO Eritja R. Di Nicola M. Zunino F. Amatulli A. DALLAVALLE, SABRINA mostra contributor esterni nascondi contributor esterni
Parole Chiave:	C-KIT; CD; G-quadruplex; NMR spectroscopy; Pyridoquinazolinone derivatives
Settore Scientifico Disciplinare:	Settore CHIM/08 - Chimica Farmaceutica Settore CHIM/06 - Chimica Organica
Progetto:	PIANO DI SOSTEGNO ALLA RICERCA 2015-2017 - LINEA 2 "DOTAZIONE ANNUALE PER ATTIVITA' ISTITUZIONALE"
Data di pubblicazione:	2019
Rivista:	INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES
Tipologia:	Article (author)
Digital Object Identifier (DOI):	http://dx.doi.org/10.3390/ijms20194927
Appare nelle tipologie:	01 - Articolo su periodico

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http://hdl.handle.net/2434/693652

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