NUOVE MUTAZIONI DEL GENE C16orf57 IN PAZIENTI AFFETTI DA POICHILODERMA CON NEUTROPENIA: ANALISI BIOINFORMATICA DELLA PROTEINA E PREDIZIONE DELL’EFFETTO DI TUTTE LE MUTAZIONI NOTE

La Sindrome Poichiloderma con Neutropenia (PN) è una rara genodermatosi autosomica recessiva caratterizzata dall’insorgenza precoce di poichiloderma e neutropenia grave non ciclica. La neutropenia causa infezioni ricorrenti e può determinare alterazioni midollari che predispongono a Sindrome Mielodisplastica. Il gene responsabile, C16orf57, è stato recentemente identificato con tecniche di NGS. In letteratura sono descritti 31 pazienti PN con mutazioni inattivanti di C16orf57 ai quali se ne aggiungono sei che abbiamo caratterizzato di recente. In tutti abbiamo identificato una mutazione in omozigosi in C16orf57 tra cui le non ancora riportate c.232C>T, che determina la formazione di un codone di stop nell’esone 2, c.265+2G>T, che colpisce il sito donatore di IVS2 provocando la ritenzione di 18 nucleotidi intronici nel trascritto e un codone di stop prematuro, e la c.693+1G>T, descritta per la prima volta in omozigosi. La distribuzione geografica delle sei mutazioni più frequenti (c.531delA, c.496delA, c.179delC, c.693+1G>T, c.243G>A e c.498_492del4) ha evidenziato cluster mutazionali ristretti a specifici gruppi etnici suggerendo un effetto fondatore. L’analisi dei trascritti ne ha rivelato la presenza anche nei casi di mutazioni troncanti precoci, suggerendo la possibile traduzione di proteine aberranti. La struttura e la funzione della proteina codificata da C16orf57 sono a tutt’oggi ignote: tuttavia, grazie all’individuazione del motivo tetrapeptidico H-X-S/T-X, che identifica il sito attivo, ed alla predizione bioinformatica, che evidenzia una simmetria coordinata dalle istidine H120, e H208 conservate, si può ipotizzare l’appartenenza di C16orf57 alla superfamiglia delle 2H-fosfoesterasi, enzimi coinvolti nel processamento degli RNA. In base a questo modello l’effetto sulla proteina delle 19 mutazioni note è la perdita del corretto folding con distruzione del motivo tetrapeptidico e/o l’alterazione della simmetria con conseguente perdita dell’attività enzimatica. Il possibile coinvolgimento di C16orf57 in pathway di ribogenesi interconnette PN alla Sindrome Mielodisplastica e a sindromi come la Shwachman-Diamond che condividono lo specifico rischio oncologico.