Una nuova classe di composti efficaci come inibitori dell’interazione RAC1- TIAM è stata progettata e sintetizzata a partire da reagenti semplici ed economici come nitroacetati, tioli, ortoformiato e ciclopentadiene.[1] I composti sintetizzati differiscono per la stereochimica dei sostituenti installati su uno scaffold norbornanico comune. La preparazione dei composti AR129, 148, 177, 180, 194, 201 si basa su un comune schema sintetico che prevede tre step fondamentali: i) costruzione dello scaffold norbornenico mediante reazione di cicloaddizione di Diels-Alder tra l’opportuno acrilato e ciclopentadiene;[2] ii)funzionalizzazione del doppio legame norbornenico mediante idroarilazione di Heck; iii) amminazione di Buchwald seguita da manipolazioni finali di tipo riduttivo e deprotettivo. La procedura è stata ottimizzata ed è stato operato uno scale-up dei composti AR129 e AR 148. Per quanto riguarda la reazione di idroarilazione di Heck è stata osservata una differente reattività dei nuclei norbornenici ottenuti dalla cicloaddizione che ci ha indotto ad approfondire i fattori che regolano regiochimica e reattività di tale reazione su substrate scope più ampio mettendo in evidenza effetti long-range di EWG in posizione endo con l'orbitale p del doppio legame.[3] Successivi sviluppi hanno dimostrato che la reazione procede con successo anche in assenza di leganti di tipo fosfinico. Inoltre la modellazione della reazione sul norbornene semplice ha messo in luce la possibilità di condurre tale reazione anche in solventi non coordinanti rendendo ipotizzabili meccanismi di reazione alternativi. Riferimenti: 1. N. Ferri, A. Corsini, P. Bottini, F. Clerici, A. Contini, J Med. Chem., 2009, 52(14), 4087 – 90. 2. A. Ruffoni, A. Contini, S. Pellegrino, M. L. Gelmi, R. Soave, F. Clerici, Tetrahedron., 2012, 68, 1951 – 62. 3. A. Ruffoni, A. Casoni, S. Pellegrino, M. L. Gelmi, F. Clerici, Current Organic Chem. 2012, 16, 27

Disegno, sintesi e valutazione farmacologica di nuovi inibitori della proteina Rac1 / A. Ruffoni, F. Clerici, A. Contini, N. Ferri. ((Intervento presentato al 15. convegno Reazioni Pericicliche e Sintesi di Etero e Carbocicli Convegno Nazionale tenutosi a Perugia nel 2013.

Disegno, sintesi e valutazione farmacologica di nuovi inibitori della proteina Rac1

A. Ruffoni
Primo
;
F. Clerici;A. Contini
Penultimo
;
N. Ferri
2013-06

Abstract

Una nuova classe di composti efficaci come inibitori dell’interazione RAC1- TIAM è stata progettata e sintetizzata a partire da reagenti semplici ed economici come nitroacetati, tioli, ortoformiato e ciclopentadiene.[1] I composti sintetizzati differiscono per la stereochimica dei sostituenti installati su uno scaffold norbornanico comune. La preparazione dei composti AR129, 148, 177, 180, 194, 201 si basa su un comune schema sintetico che prevede tre step fondamentali: i) costruzione dello scaffold norbornenico mediante reazione di cicloaddizione di Diels-Alder tra l’opportuno acrilato e ciclopentadiene;[2] ii)funzionalizzazione del doppio legame norbornenico mediante idroarilazione di Heck; iii) amminazione di Buchwald seguita da manipolazioni finali di tipo riduttivo e deprotettivo. La procedura è stata ottimizzata ed è stato operato uno scale-up dei composti AR129 e AR 148. Per quanto riguarda la reazione di idroarilazione di Heck è stata osservata una differente reattività dei nuclei norbornenici ottenuti dalla cicloaddizione che ci ha indotto ad approfondire i fattori che regolano regiochimica e reattività di tale reazione su substrate scope più ampio mettendo in evidenza effetti long-range di EWG in posizione endo con l'orbitale p del doppio legame.[3] Successivi sviluppi hanno dimostrato che la reazione procede con successo anche in assenza di leganti di tipo fosfinico. Inoltre la modellazione della reazione sul norbornene semplice ha messo in luce la possibilità di condurre tale reazione anche in solventi non coordinanti rendendo ipotizzabili meccanismi di reazione alternativi. Riferimenti: 1. N. Ferri, A. Corsini, P. Bottini, F. Clerici, A. Contini, J Med. Chem., 2009, 52(14), 4087 – 90. 2. A. Ruffoni, A. Contini, S. Pellegrino, M. L. Gelmi, R. Soave, F. Clerici, Tetrahedron., 2012, 68, 1951 – 62. 3. A. Ruffoni, A. Casoni, S. Pellegrino, M. L. Gelmi, F. Clerici, Current Organic Chem. 2012, 16, 27
Settore CHIM/06 - Chimica Organica
Disegno, sintesi e valutazione farmacologica di nuovi inibitori della proteina Rac1 / A. Ruffoni, F. Clerici, A. Contini, N. Ferri. ((Intervento presentato al 15. convegno Reazioni Pericicliche e Sintesi di Etero e Carbocicli Convegno Nazionale tenutosi a Perugia nel 2013.
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