THE EFFECTS OF PRENATAL STRESS EXPOSURE DURING ADOLESCENCE: A BEHAVIORAL AND MOLECULAR CHARACTERIZATION

A healthy environment during the gestational period is intrinsic for the organism since the individual is rapidly evolving and is highly susceptible to internal and external stimuli. Indeed, the exposure to prenatal stress (PNS) might trigger long- lasting consequences in the offspring, such as an increased risk to the development of psychiatric disorders. Moreover, there are important differences in the outcome of early life stress, while some individuals exposed to adverse experiences are vulnerable and develop a pathological condition, others appear to adapt and therefore are considered resilient. However, some individuals exposed to prenatal stress may develop a psychiatric condition only if re-exposed to a second ‘challenging’ event, with the first exposure being a priming for a future adversity. With that in mind, we used a well-established prenatal stress model, in order to characterize the maternal behavior and the behavioral phenotype of prenatally stressed offspring during adolescence and with that, we have identified vulnerable and resilient animals to the gestational adversity. Next, we aimed to explore possible molecular mechanisms underlying those phenotypes, focusing mainly on HPA axis function, activity-dependent genes, and excitatory/inhibitory balance. Moreover, we also investigated the reactivity of PNS vulnerable animals to an acute challenge at adolescence, to evaluate if such phenotype is associated with an altered ability to respond to a second challenge situation. Here, we have shown that PNS exposure leads to fragmented maternal care and induces a pathologic phenotype only in part of the offspring. However, molecular wise, both resilient and vulnerable animals present alterations in biological mechanisms. Next, the acute stress altered the activity of excitatory and inhibitory neurons, with PNS animals having an unbalance of the E/I ratio in the prefrontal cortex that is more pronounced after an acute challenge. Moreover, our data suggest that the modulation of the ventral hippocampus and prefrontal cortex represents important mechanisms for both phenotypes. Finally, the behavioral and molecular outcomes may be a consequence not just of the gestational stress but also from the fragmented maternal care of stressed dams.

Un ambiente salutare durante il periodo gestazionale è essenziale per l’organismo dal momento che l’individuo si evolve rapidamente ed è molto suscettibile a stimoli interni ed esterni. Infatti, l’esposizione allo stress prenatale (PNS) potrebbe scatenare conseguenze di lunga durata sulla prole, come un aumentato rischio di sviluppo di patologie psichiatriche. Inoltre, ci sono importanti differenze relativamente all’esito dello stress nei primi giorni di vita, con alcuni individui che, esposti ad esperienze avverse, sono vulnerabili e sviluppano una condizione patologica, altri sembrano adattarsi e, di conseguenza, essere resilienti. Tuttavia, alcuni individui esposti a stress prenatale possono sviluppare una condizione psichiatrica solo se riesposti a un secondo evento. A partire da quest’idea, abbiamo utilizzato un protocollo di stress prenatale ben consolidato per caratterizzare il comportamento materno e il fenotipo comportamentale della prole stressata prima della nascita durante l’adolescenza e tramite questo abbiamo identificato animali vulnerabili e resilienti all’avversità gestazionale. Dunque, abbiamo mirato a esplorare possibili meccanismi molecolari che sottolineassero quei fenotipi, concentrandoci principalmente sulla funzionalità dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene (asse HPA), su geni attività-dipendenti ed equilibrio eccitatorio/inibitorio. Inoltre, abbiamo anche investigato la reattività di animali vulnerabili a PNS attraverso una manipolazione acuta durante l’adolescenza al fine di validare se tale fenotipo è associato a una capacità alterata di rispondere a una seconda stimolazione. Qui abbiamo mostrato che l’esposizione a PNS conduce a carente cura materna e induce un fenotipo patologico solo in una parte della prole. Tuttavia, per quanto riguarda l’ambito molecolare, gli animali, sia resilienti sia vulnerabili, presentano alterazioni nei meccanismi biologici. Successivamente, lo stress acuto ha alterato l’attività di neuroni eccitatori e inibitori, mostrato da animali PNS aventi uno sbilanciamento del rapporto eccitazione/inibizione (E/I ratio) nella corteccia prefrontale che è più pronunciato dopo una stimolazione acuta. Inoltre, i nostri dati suggeriscono che la modulazione dell’ippocampo ventrale e della corteccia prefrontale rappresenta un importante meccanismo per entrambi i fenotipi. Alla fine, l’esito di studi comportamentali e molecolari può essere una conseguenza non solo dello stress gestazionale, ma anche provenire dalla carente cura materna di madri stressate.