Ruolo delle alterazioni metaboliche nella demenza fronto-temporale

INTRODUZIONE La demenza fronto-temporale, una rara patologia neurodegenerativa, è una delle più comuni cause di demenza pre-senile (età media di esordio 58 anni) (1). La malattia ha una forte componente ereditaria. L'anamnesi familiare è positiva per demenza o disturbi psichiatrici nel 40% dei pazienti, ma non è ancora chiaro il pattern genetico di ereditarietà. Nel 10-25% dei casi la trasmissione è autosomica dominante (2). Il decorso è più rapido rispetto alla malattia di Alzheimer: dal momento della diagnosi all’exitus intercorrono tra i 4 e gli 8 anni (3). Le caratteristiche cliniche sono eterogenee e dipendono dalla specifica localizzazione del processo degenerativo:  VARIANTE FRONTALE: la forma più comune, caratterizzata da cambiamenti di personalità (apatia, ritiro sociale, perdita di spontaneità, perdita di empatia, rigidità mentale, disinibizione, impulsività, atti violenti, aggressioni, eccessiva emotività, allusioni sessuali, alterazioni del senso del decoro, atteggiamento incongruo rispetto all’abituale carattere del paziente), distraibilità, perseverazione, iperfagia, eccessivo consumo alcoolico, atteggiamenti stereotipati e rituali. Le funzioni cognitive possono essere integre nelle fasi iniziali. AFASIA NON FLUENTE PROGRESSIVA: l'anomia è il primo deficit a manifestarsi con difficoltà nel trovare le parole o errori nel nominare gli oggetti. Si ha una progressiva perdita di fluenza nel discorso spontaneo con semplificazioni, circonlocuzioni, parafasie fonemiche, agrammatismo, discorsi telegrafici e un’alterata comprensione del linguaggio grammaticalmente complesso. All'esordio il comportamento sociale, la memoria e le abilità visuo-spaziali sono preservate. DEMENZA SEMANTICA: caratterizzata da disturbi di comprensione, anomie e parafasie semantiche con fluenza verbale nella norma. Possibili deficit della memoria semantica. DEMENZA FRONTO-TEMPORALE CON MALATTIA DEL MOTONEURONE: presenza di una progressiva atrofia muscolare, flaccidità e fascicolazioni che possono seguire o precedere la demenza (generalmente variante frontale). Ha una rapida progressione verso l’exitus. DEGENERAZIONE CORTICO-BASALE: sindrome con rigidità asimmetrica, aprassia, fenomeno della mano aliena (l'arto affetto esegue movimenti coreo-atetosici incontrollati), distonia, disturbi del cammino e alterazioni cognitive. PARALISI SOPRANUCLEARE PROGRESSIVA: caratterizzata da paralisi dello sguardo verso l'alto, distonia assiale, bradicinesia, rigidità, cadute, e sindrome demenziale sovrapponibile alla variante frontale.  La diagnosi è clinica. Gli studi di neuro-imaging (RMN) sono necessari per escludere altre patologia (es. tumori frontali) e possono fornire dati che supportino la diagnosi (atrofia focale dei lobi frontali e/o temporali che progredisce nel tempo). Gli studi funzionali di neuro-imaging (SPECT o FDG-PET) possono essere più sensibili della risonanza negli stadi iniziali. I test neuropsicologici evidenziano performance scadute nelle prove che valutano le funzioni esecutive frontali e performance relativamente migliori nelle prove che valutano la memoria o le funzioni visuo-spaziali. I test genetici possono essere utilizzati per individuare le mutazioni che causano le forme familiari di FTD.   Come la malattia di Alzheimer, alcune forme di demenza fronto temporale possono essere considerate taupatie, ossia patologie in cui un anomalo metabolismo della proteina tau porta all’accumulo della stessa, il che interferisce con le normali funzioni neuronali. I differenti depositi insolubili post-translazionali delle proteine tau modificate caratterizzano le varie forme di demenza fronto-temporale.  Dai dati della letterature si evince l’esistenza di un legame tra diabete mellito e diversi tipi di demenza, in particolare: i prodotti avanzati della glicazione (AGEs) sono presenti nei depositi neurofibrillari intracellulari e nelle placche della malattia di Alzheimer, nei corpi di Pick della malattia di Pick (una forma di demenza fronto-temporale) e nei vacuoli degenerativi granulari di numerose malattie neurodegenerative; essi potrebbero concorrere a determinare la disfunzione e la morte neuronale (4) l’insulino-resistenza influenza negativamente il volume della materia grigia a livello dei lobi temporali mediali (5) e si associa ad un’atrofia ippocampica progressiva l’atrofia del lobo frontale è aumentata nelle persone anziane affette da diabete (6) l’insulina, in grado di attraversare la barriera ematoencefalica, concorre a: un’anomala rimozione dei peptidi di beta amiloide, un aumento dei livelli di tau iperfosforilata, un incremento generalizzato degli agenti infiammatori influenzando negativamente funzione e sopravvivenza neuronale (7,8) i glucorticoidi, ormoni contro-regolatori, riducono l’up-take cerebrale di glucosio, aumentano l’accumulo di tau e la formazione di Abeta attraverso l’incremento dei livelli di steady state della proteina amiloide (APP) e di beta-site APP Cleaving Enzyme 1 (BACE1) un enzima che da inizio alla formazione di Abeta (9). SCOPO DELLO STUDIO Obiettivo del presente progetto di ricerca è quello di studiare la relazione tra insulino-resistenza (stimata mediante HOMA-R index) e demenza fronto-temporale. Inoltre, considerando che insulin like growth factor- I (IGF- I) promuove l’azione dell’insulina e correla positivamente con la sensibilità insulinica (stimata con l’HOMA-S) e che ridotti valori sierici di IGF-I sono indipendentemente associati alla malattia di Alzheimer negli uomini (10) vogliamo anche valutare il sistema IGF nei nostri pazienti mediante il dosaggio dei valori di IGF-I, IGF-II, IGFBP3 e della bioattività di IGF-I, inversamente correlata alla sensibilità insulinica (11). Siamo inoltre interessati a valutare la correlazione tra i parametri metabolici sopraindicati e le alterazioni morfologiche e volumetriche cerebrali.