Powder layering su nuclei inerti di una dispersione solida micronizzata

La formulazione di dispersioni solide di un principio attivo (API) e un eccipiente idrofilo (carrier) rappresenta un approccio molto studiato per la somministrazione orale di farmaci poco solubili. Per la produzione di questi sistemi, negli ultimi due decenni si è assistito ad un crescente interesse, anche dal punto di vista industriale, nei confronti dell’estrusione a caldo (Hot Melt Extrusion, HME), tecnica che non prevede l’impiego di solventi e si presta allo sviluppo di processi di continuous manufacturing. Nel corso dell’estrusione, principio attivo e carrier (generalmente un polimero termoplastico), eventualmente addizionati di adiuvanti formulativi (es. plasticizzanti), vengono miscelati a caldo dall’azione di una o due viti in modo da ottenere una dispersione molecolare o particellare dell’API in una matrice polimerica amorfa. All’uscita della filiera il prodotto di estrusione si presenta come un filone continuo, generalmente cilindrico, che può essere tagliato in unità di dimensioni desiderate (es piccole unità, tipo pellets), che possono essere eventualmente calandrate per ottenere una specifica geometria (es. una tavoletta). Più frequentemente, il prodotto di estrusione viene finemente polverizzato in quanto, grazie alla maggiore area esposta ai fluidi, si può ottenere il massimo incremento della velocità di passaggio in soluzione dell’API. La trasformazione di queste polveri in forme finite, quali capsule o compresse, richiede tuttavia un’attenta attività formulativa: è descritto ad esempio come, senza l’aggiunta di quantità importanti di disgreganti e/o diluenti, le unità solide spesso siano caratterizzate da una lenta disgregazione. A causa infatti della intrinseca attitudine alla gelificazione dei polimeri usati come carrier, quando la dispersione viene a contatto con l’acqua si può avere la formazione di una massa non disgregante lentamente erodibile (effetto di lumping)1-3. In questo lavoro si vuole valutare la possibilità di allestire pellets, mediante tecnica di powder layering su nuclei inerti (PL) di una dispersione solida contenente un attivo poco solubile, allo scopo di conseguire una prestazione biofarmaceutica della forma finita simile a quella della dispersione solida di partenza sotto forma di polvere. Mediante HME in estrusore monovite è stata allestita una dispersione modello costituita da Itraconazolo (ITZ) e Kollidon® VA64 (KVA) in rapporto ponderale 3:7. L’estruso è stato macinato in un molino centrifugo e successivamente micronizzato in un sistema spiral jet mill (d90=28μm). Come atteso, al saggio di dissoluzione la polvere così ottenuta mostrava un più rapido passaggio in soluzione e una maggiore solubilità apparente rispetto a ITZ tal quale e in miscela con KVA. Queste caratteristiche erano però perse nel momento in cui la stessa polvere veniva saggiata dopo ripartizione in capsule di gelatina dure, a causa della formazione di una matrice non disgregante nel corso del test. La polvere micronizzata, addizionata di silice colloidale, è stata quindi stratificata su nuclei di saccarosio (850-100μm) in rotogranulatore a letto fluido fino ad un incremento in peso del 35%, ottenendo unità sferiche, con granulometria compresa tra 1000 e 1180 μm (resa 85% p/p), caratterizzate da superficie liscia e adeguata resistenza meccanica. Il comportamento alla dissoluzione di dette unità, saggiate sia come tali sia ripartite in capsule, si è dimostrato molto promettente: le unità risultavano ben separate nel corso del test e davano luogo a una rapida liberazione dell’attivo (t80~30 min), confrontabile con quella del prodotto commerciale di riferimento Sporanox® (capsule contenenti pellets da 100mg). Lo sviluppo formulativo della dispersione solida mediante una forma ad unità multipla ottenuta per stratificazione delle particelle di polvere può quindi rappresentare un approccio di successo per la veicolazione di questo tipo di sistemi. 1. Kolter K. et al, BASF Extrusion compendium, (2010); 2. DiNunzio J.C. et al, Drug Dev. Ind. Pharm., 38, 180- 189, (2012) 3. Foppoli A. et al, poster presentato al 53°Simposio AFI, Rimini (2013).