Influenza della solubilità del principio attivo sul rilascio da matrici idrofile a distribuzione non uniforme dei componenti

Le matrici idrofile sono forme farmaceutiche solide largamente impiegate nella preparazione di sistemi di rilascio prolungato perché facilmente realizzabili, economiche e caratterizzate da una peculiare flessibilità nella modulazione della velocità di cessione del farmaco veicolato. Tuttavia le stesse generalmente non consentono l’ottenimento di cinetiche di rilascio di ordine zero a causa del fatto che i) le particelle di farmaco presenti in superficie tendono a passare prontamente in soluzione senza mediazione del polimero, dando luogo al cosiddetto burst effect, ii) progressivamente aumenta il cammino diffusionale che le molecole di farmaco devono compiere per attraversare la zona gelificata che si forma per interazione del polimero con i fluidi biologici e iii) diminuisce l’area relativa all’interfaccia fra le porzioni glassy e rubbery della matrice. Miglioramenti per quanto concerne l’ottenimento di cinetiche di ordine zero sono stati raggiunti sia attraverso modifiche della geometria, sia realizzando unità matriciali caratterizzate da una distribuzione non uniforme dei vari componenti, in particolare del principio attivo. Avvalendosi di quest’ultima strategia è stato recentemente proposto il sistema NUDMAT (Non Uniform Distribution Matrix), che consiste appunto in una matrice idrofila realizzata applicando su nuclei inerti, con la tecnica del powder layering, successivi strati di materiale a diversa concentrazione di attivo. In particolare, l’obiettivo è stato quello di ottenere un profilo di concentrazione di farmaco decrescente dal centro verso la periferia del sistema. Come polimero in grado di conferire le desiderate proprietà di idrofilia e swelling alla matrice è stato impiegato Methocel® K15M, idrossipropilmetilcellulosa capace di strutturare, a contatto con acqua, zone gelificate caratterizzate da elevata viscosità. Partendo da seeds inerti di 850 µm, per successiva deposizione di polveri in rotogranulatore a letto fluido sono stati allestiti sistemi sferici NUDMAT di diametro finale pari a circa 4 mm. Allo scopo di studiare l’influenza della solubilità del farmaco caricato sulla velocità e sull’andamento (cinetica) del rilascio, e valutare quindi la robustezza del sistema, sono stati selezionati tre attivi a diversa solubilità: paracetamolo, moderatamente solubile, lansoprazolo, scarsamente solubile e, infine, losartan sale potassico, molto solubile. I profili di rilascio dai sistemi NUDMAT ottenuti sono stati elaborati mediante l’equazione di Durbin-Watson che permette di ricavare un parametro statistico in grado di definire, a livelli di significatività prestabiliti, l’intervallo di tempo entro il quale la cinetica di rilascio può essere considerata lineare. Tale analisi è stata condotta con il metodo dei residui ottenuti calcolando la differenza tra i dati di rilascio e i valori ricavati dalla corrispondente regressione lineare costruita secondo l’equazione sopra citata. I risultati hanno confermato la versatilità e robustezza della piattaforma di rilascio NUDMAT che, indipendentemente dalle caratteristiche di solubilità degli attivi incorporati, ha reso possibile, attraverso la modulazione delle composizione quali-quantitativa della miscele farmaco-polimero progressivamente caricate, l’ottenimento di cinetiche di ordine zero che si mantengono in tutti i casi per frazioni di rilascio comprese fra il 60% (losartan) e il 90% (lansoprazolo).