Stabilità e performance in vivo di un sistema orale ad unità multiple per il rilascio ritardato

Tra i sistemi erodibili orali destinati al rilascio ritardato e/o selettivo al colon, il ChronotopicTM, costituito da un nucleo contenente il farmaco rivestito con uno strato di idrossipropil metilcellulosa (HPMC), ha dimostrato di dare luogo alla performance di rilascio desiderata sia in vitro che in vivo quando in configurazione ad unità singole 1,2. Tuttavia, la sua realizzazione in unità multiple ha evidenziato alcuni problemi tecnici, legati soprattutto all'elevato spessore del rivestimento idrofilo necessario ad ottenere tempi di latenza congrui con gli obiettivi prefissati 3. Pertanto, film insolubili e flessibili costituiti da un copolimero dell'etilacrilato e metilmetacrilato (Eudragit®NE) ed un superdisgregante, sodio carbossimetilamido (Explotab®V17), sono stati applicati su minicompresse rivestite con HPMC mostrando di rallentare l’ingresso dei fluidi acquosi nello strato polimerico rigonfiante ed aumentarne l’efficienza nel protrarre l’insorgenza della liberazione del farmaco senza alterare il tipico meccanismo di controllo del rilascio 3. Scopo del presente studio è stato quindi quello di valutare la stabilità fisica e la performance in vivo del sistema con doppio rivestimento in oggetto. Sono state a tal fine preparate compresse bombate (diametro 2.5 mm, raggio di curvatura 3 mm, massa 10 mg) a pronto rilascio contenenti paracetamolo (80%) come farmaco modello, che sono state rivestite per spray-coating in letto fluido (GPCG1.1, Glatt, D) con una soluzione acquosa di HPMC (Methocel®E50) e polietetilenglicole (PEG) 400 fino ad uno spessore di 250 µm e, in seguito, con Eudragit®NE30D-Explotab®V17 20% fino all'ottenimento di un film di 30 µm. Il rilascio in vitro (n=3) è stato valutato in disgregatore (800 ml di acqua deionizzata, 37±1°C, analisi UV, λ=248 nm) subito dopo l'allestimento del sistema ed a tempi successivi di conservazione a temperatura e umidità ambiente. Dai profili di rilascio è stata calcolata la durata della fase di latenza come tempo necessario per la liberazione del 10% di farmaco (t10%). Lo studio in vivo è stato condotto somministrando una capsula contenente 15 subunità (120 mg di paracetamolo) con 200 ml di acqua a 3 volontari sani (35-45 anni, 55-85 kg) ed analizzando campioni di saliva prelevati nell’arco di 12 h tramite RP-HPLC (rivelazione UV, 254 nm; colonna µBondapak™ Phenyl, Waters, 3.9x150 mm, 10 µm; fase mobile tampone acetato pH=5/acetonitrile 5/95; flusso 1 ml/min). Prima dell’analisi, i campioni sono stati trattati con soluzione satura di idrossido di bario e di solfato di zinco (9%) e centrifugati per prelevarne il surnatante. I sistemi rivestiti con il film di Eudragit®NE-Explotab®V17 20% hanno mostrato un rilascio in vitro pronto e quantitativo con t10% di 112±12 min, pari a circa quattro volte quello della corrispondente formulazione provvista di solo rivestimento in HPMC, che si è mantenuto inalterato durante 2 anni di conservazione. La performance in vivo è risultata coerente con quella di rilascio pulsante osservata nello studio in vitro. Al termine di un periodo di latenza di durata riproducibile, infatti, è stato in tutti i casi riscontrato un aumento repentino della concentrazione salivare del farmaco modello, preceduto da una fase di lento assorbimento attribuibile all'iniziale diffusione di una esigua quantità di farmaco attraverso il rivestimento idratato, già evidenziata dai profili di rilascio. Il tempo di latenza in vivo è risultato congruo con il perseguimento di obiettivi sia cronoterapici che di rilascio colonico sulla base l’approccio tempo-dipendente.