UNA VARIANTE ALLELICA NEL LOCUS DEL GENE DEP DOMAIN CONTAINING 5 (DEPDC5) SI ASSOCIA AD AVANZATA FIBROSI IN SOGGETTI CON INFEZIONE CRONICA DA HCV

Background and aims Two recent genome-wide association studies (GWAS) performed in Japanese populations showed that the DEP domain containing 5 (DEPDC5) and the MHC class I polypeptide-related sequence A (MICA) locus are associated with susceptibility to hepatocellular carcinoma (HCC) in individuals with chronic hepatitis C (HCV) infection. The effect of these variants has not been assessed in Europeans. The aim of the study was to investigate the effect of DEPDC rs1012068, and MICA rs2596542 on the HCC risk and liver fibrosis in Europeans. Methods The genetic variants were genotyped in an Italian cohort of HCV positive individuals with (n=149) and without HCC (n=328). The significant associations were validated in an independent European cohort from Leipzig (n=323). Results Neither the DEPDC5 or MICA variants associate with HCC in the Italian cohort. An increased risk of developing severe fibrosis was observed for each DEPDC5 G allele in the Italian cohort (Odds Ratio (OR)=1.46; 95% confidence interval(C:I.) 1.04-2.04; p-value=0.027). No association between MICA rs2596542 and severe fibrosis was observed. Consistently an increased risk of severe fibrosis was observed for each DEPDC5 G allele in the Leipzig cohort (OR=1.57; 95% C:I. 1.14-2.16; p-value=0.006). Conclusions DEPDC5 and MICA are not associated with the risk of HCV-related HCC onset in Europeans. However, a higher risk of developing severe fibrosis is associated with the DEPDC5 rs1012068 variant in Europeans with chronic HCV infection.

BACKGROUND E SCOPO L’epatocarcinoma (HCC) rappresenta la terza causa di mortalità per tumore. Il principale fattore di rischio è determinato dalla presenza di malattia epatica avanzata, in particolare legata ad infezioni virali croniche, tra cui HCV predomina nel bacino mediterraneo. Esistono forti differenze di suscettibilità individuale legata a fattori genetici. Due studi di associazione genome-wide (GWAS) hanno identificato un’associazione tra i geni DEP domain containing 5 (DEPDC5) e MHC class I polypeptide-related sequence A (MICA) e il epatocarcinoma (HCC) in soggetti asiatici con infezione cronica da virus dell’epatite C (CHC). Dato che il background genetico varia tra soggetti di differente origine etnica, e che il dato non è ancora stato replicato indipendentemente, lo scopo di questo lavoro è stato quello di analizzare l’effetto dei polimorfismi rs2596542 di MICA e rs1012068 di DEPDC5 sul rischio di HCC e fibrosi epatica in una casistica di soggetti di origine europea con infezione cronica da HCV. METODI Le varianti genetiche (polimorfismi rs2596542 di MICA e rs1012068 di DEPDC5) sono state genotipizzate in una coorte italiana di individui con CHC: soggetti con epatocarcinoma (n=149), controlli con cirrosi senza epatocarcinoma (controllo per predisposizione alla cancerogenesi epatica; n=145), e controlli con CHC senza fibrosi significativa (controlli per predisposizione alla fibrogenesi; n=169). Le associazioni significative sono state in seguito validate in una casistica indipendente tedesca, che presentava uno spettro completo di malattia epatica (=299): soggetti con epatocarcinoma (n=67), controlli con fibrosi significativa (n=144), e controlli senza fibrosi significativa (n=88). RISULTATI Nella casistica italiana, le varianti di MICA o DEPDC5 non sono risultate associate con HCC. Tuttavia, è stato osservato un aumentato rischio di cirrosi epatica nel gruppo di soggetti portatori dell’allele G della variante rs1012068 di DEPDC5 nella coorte italiana (OR=1.46; 95% CI=1.04-2.04; p=0.027), e l’associazione con fibrosi avanzata è stata replicata nella coorte tedesca di validazione (OR=1.57; 95% CI=1.14-2.16; p=0.006). CONCLUSIONI In questo studio, non abbiamo replicato l’associazione tra le varianti rs2596542 di MICA e rs1012068 di DEPDC5 con HCC HCV-correlato in europei. Tuttavia, il polimorfismo rs1012068 è stato identificato come fattore di rischio per fibrosi severa, il principale fattore di rischio per HCC, in europei con infezione cronica da HCV.