Sintesi di derivati 2-azabiciclo[2.2.2]ottanici analoghi dell’ibogaina

L’ibogaina 1 attenua i sintomi dell’interruzione della somministarzione di oppiacei, non determina dipendenza fisica ma una sua prolungata somministrazione induce effetti neurotossici non desiderati. Rimane ancora sconosciuto l’esatto meccanismo con cui l’ibogaina esplica la sua attività ma è confermata l’affinità per i recettori degli oppioidi. Recenti studi hanno dimostrato l’importanza del frammento isochinuclidinico nell’interazione tra ibogaina e recettore. E’ nostro attuale interesse la sintesi di composti a scheletro ibogainico variamente funzionalizzato e di composti analoghi con interi frammenti sostituiti da gruppi bioisosteri da sottoporre a studi di affinità in vitro allo scopo di progettare analoghi dell’ibogaina dotati di una maggiore attività e di una minore neurotossicità. Si è inizialmente studiata la sintesi del sistema isochinuclidinico utilizzando reazioni di doppia-Michael e reazioni di cicloaddizione [4+2] La reazione di doppia-Michael con acrilato di metile utilizzando come substrato N-carboetossi-2,3-diidropiridin-4-one 2 ha fornito N-etossicarbonil-2-azabiciclo[2.2.2]-7-metossicarbonilottan-5-one con discreta diastereoselezione. Come dieni in reazioni di cicloaddizione sono stati invece studiati piridin-2-oni 3 e 2-pironi 4 sostituiti in posizione 5. L’impiego di reazioni mediate da complessi a base di Pd ha reso inoltre possibile la sintesi di 6-eteroaril-2-azabiciclo[2.2.2]ott-5-eni utilizzando come anioni-equivalenti composti eteroarilici derivati di stagno, zinco, boro e silicio. La successiva elaborazione di alcuni composti così ottenuti ha infine permesso di sintetizzare derivati che richiamano la struttura del prodotto di origine naturale.