Selective nicotinic agonists to treat pathologies of the central nervous system

I recettori nicotinici neuronali costituiscono una famiglia di recettori canale a struttura pentamerica attivati da un ligando e costituiti sia da svariate combinazioni eteromeriche di subunità alfa e beta sia da assemblaggi omomerici delle subunità alpha7, alpha8 e alpha9.[1,2] I due sottotipi maggiormente espressi nel sistema nervoso centrale (SNC) sono la combinazione eteromerica alpha4beta2 e quella omomerica alpha7.[3] Studi di tipo neuroanatomico ed elettrofisiologico, convalidati da test comportamentali, hanno evidenziato l'importanza di questi due sottotipi recettoriali nei processi di apprendimento e di memoria.[4] Da queste premesse, i due recettori nicotinici sopra menzionati sono stati individuati come bersagli di farmaci utilizzabili in importanti patologie del SNC quali il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson, la sindrome di Tourette, l'ansia, stati depressivi, l'epilessia, il dolore neuropatico, la schizofrenia e la dipendenza da nicotina.[1] La progettazione di ligandi selettivi per un solo sottotipo recettoriale è essenziale per valutarne il coinvolgimento in stati patologici e successivamente per sviluppare farmaci caratterizzati da limitati effetti collaterali. Pertanto molte delle ricerche attuali in questo settore sono rivolte alla progettazione di agonisti alpha4beta2 selettivi da impiegare nel trattamento del dolore neuropatico, nel trattamento sintomatico di patologie neurodegenerative del SNC e nei programmi di disuassefazione da nicotina. Per quest'ultima indicazione terapeutica, nel 2006 la FDA ha approvato la Vareniclina. Intensi studi sono anche rivolti alla progettazione di agonisti alpha 7 selettivi avendo come obiettivo lo sviluppo di farmaci in grado di trattare affezioni neurologiche e psichiatriche, quali il morbo di Alzheimer e la schizofrenia, e processi infiammatori.[5,6] In questa relazione verranno illustrate le strategie utilizzate per progettare, da un lato, agonisti selettivi per il sottotipo recettoriale alpha4beta2 e, dall'altro, di generare ligandi capaci di interagire selettivamente con il sottotipo alpha7. Questi studi sono stati effettuati utilizzando modelli recettoriali sviluppati utilizzando le più moderne tecniche computazionali e validati con dati di letteratura. Bibliografia [1] A. A. Jensen et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 4705-4745. [2] P. Séguél et al., J. Neurosci. 1993, 13, 596-604. [3] S. Weiland et al.., Behav. Brain Res. 2000, 113, 43-56. [4] E. D. Levin, B. B. Simon Psycopharmacology 1998, 138, 217-230. [5] L. Ulloa. Nature Reviews - Drug Discovery 2005, 673-684