Gozzo fetale e ipotiroidismo congenito in un paziente con sindrome di Pendred: il ruolo di mutazioni concomitanti nei geni TG e SLC26A4

a) Presentazione del caso, Storia clinica e sintomatologia Una quintigravida nullipara (25 anni) di origini egiziane, con partner consanguineo, affetta da diabete gestazionale insulino-dipendente e ipotiroidismo subclinico non autoimmune, è stata riferita all’Unità di “Diagnosi prenatale e terapia fetale” a 20+4 settimane gestazionali (s.g.) per gozzo fetale (28 mm). b) Ipotesi diagnostiche Il gozzo fetale si riscontra in circa 1/5.000 nascite e può rappresentare un indicatore prenatale di ipotiroidismo congenito da disormonogenesi tiroidea, condizione correlata a gravi complicanze perinatali, quali polidramnios, morte fetale, parto prematuro e/o distocico, asfissia neonatale. c) Indagini di I e II livello Un campione di sangue fetale ha mostrato TSH >100 mU/L (v.n. 0.35-4.94) e fT4 5.1 pmol/L (v.n. 9–19). Tra le 22 e le 33 s.g. è stato intrapreso trattamento con iniezioni intra-amniotiche settimanali di levotiroxina (inizialmente 100 mcg, dopo due somministrazioni 200 mcg), con progressiva normalizzazione di controlli ecografici e dosaggi seriati di TSH su liquido amniotico. A 38 s.g. è nata una piccola di peso, lunghezza e circonferenza cranica appropriati per età gestazionale; all’esame obiettivo conferma di marcato gozzo tiroideo, associato a lieve ipotonia. Gli esami ematici hanno confermato ipotiroidismo congenito (TSH>100 mU/L, fT4 6.7 pmol/L, fT3 6.2 pmol/L) in assenza di autoanticorpi anti-tiroide. Lo screening audiologico (OAE + aABR) ha rilevato sordità neurosensoriale bilaterale profonda, con riscontro di sacco endolinfatico e acquedotto vestibolare dilatati alla RMN. L’analisi genetica (NGS) ha identificato due varianti eterozigoti nel gene TG (c.727C>T; c.6718G>T) e una mutazione biallelica omozigote nel gene SLC26A4 (c.164+1delG), di cui i genitori risultavano portatori eterozigoti. d) Diagnosi ed eventuale terapia Le mutazioni bialleliche di TG, potenzialmente patogenetiche per ipotirodismo congenito da disormonogenesi, associate a quelle in SLC26A4, patogenetiche per sindrome di Pendred, riflettono un modello di ereditarietà complesso, in cui mutazioni in geni differenti sono simultaneamente coinvolte e responsabili di un fenotipo non precedentemente descritto. In prima giornata di vita, è stata intrapresa terapia sostitutiva con levotiroxina (10 mcg/kg/die); per l’ipoacusia è stato eseguito impianto cocleare. Un’analisi funzionale potrebbe offrire ulteriori approfondimenti sull’effettivo impatto delle singole mutazioni identificate.