Impatto della produzione epatica e pancreatica di PCSK9 sull'omeostasi glucidica

La proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9), controllando l'espressione del recettore per LDL, gioca un ruolo fondamentale nella regolazione dei livelli ematici di colesterolo. Varianti geniche di PCSK9 caratterizzate da perdita di funzione si associano a concentrazione ematiche di LDL-colesterolo più basso, ma aumentata glicemia a riposo e rischio di diabete di tipo 2, suggerendo un ruolo di PCSK9 nel controllo dell’omeostasi glucidica. Inoltre, per quanto il fegato sia il principale produttore di PCSK9 circolante, anche il pancreas endocrino produce PCSK9, indicando un possibile ruolo diretto della proteina in questo tessuto. Scopo del lavoro è stato pertanto comprendere il contributo della produzione epatica e pancreatica di PCSK9 sul controllo dell’omeostasi glucidica. Topi condizionali, privi dell’espressione di PCSK9 selettivamente nel fegato (topo AlbuminaCre/Pcsk9LoxP/LoxP) o nel pancreas (topo Pdx1Cre/Pcsk9LoxP/LoxP) mantenuti a dieta standard per 20 settimane (Standard fat diet, 10% ac grassi), sono stati analizzati per la tolleranza al glucosio (GTT), l’insulina ematica e la morfologia dell’isola. I topi privi di PCSK9 epatica, come atteso, non presentano livelli circolanti di PCSK9 significativi, ma continuano ad esprimere PCSK9 nelle isole pancreatiche e mostrano curve GTT e livelli di glucosio ematico simili ai topi controllo. Le isole di questi animali presentano dimensioni, organizzazione e contenuto di insulina comparabili a quelli controllo, suggerendo che PCSK9 epatico giochi un ruolo minore nel controllo dell’omeostasi glucidica. Topi privi di PCSK9 a livello pancreatico, presentano normali livelli circolanti di PCSK9 ma mancano dell'espressione di PCSK9 nell’isola e sono glucosio intolleranti. La glucosiointolleranza sembra essere dovuta ad un difetto di insulino deficienza perchè la secrezione di insulina indotta da un carico glucidico è significativamente più bassa in questi animali rispetto ai controlli. L'analisi della morfologia del pancreas rivela isole del Langerhans di dimensioni e contenuto insulinico paragonabili ai controlli. Sono in corso studi per comprendere il ruolo del PCSK9 pancreatico nella secrezione di insulina. Questi dati indicano che PCSK9 pancreatico e non circolante (prodotto dal fegato) svolge un ruolo importante nell’omeostasi glucidica, suggerendo pertanto che terapie anti-PCSK9 rivolte verso la proteina circolante e proposte per soggetti con elevata colesterolemia non alterino la funzionalità pancreatica.