Comprehensive Molecular Characterization of the Hippo Signaling Pathway in Cancer

Wang, Y.; Xu, X.; Maglic, D.; Dill, M.T.; Mojumdar, K.; P. K. -S., N.; Jeong, K.J.; Tsang, Y.H.; Moreno, D.; Bhavana, V.H.; Peng, X.; Ge, Z.; Chen, H.; Li, J.; Chen, Z.; Zhang, H.; Han, L.; Du, D.; Creighton, C.J.; Mills, G.B.; Caesar-Johnson, S.J.; Demchok, J.A.; Felau, I.; Kasapi, M.; Ferguson, M.L.; Hutter, C.M.; Sofia, H.J.; Tarnuzzer, R.; Wang, Z.; Yang, L.; Zenklusen, J.C.; Zhang, J.J.; Chudamani, S.; Liu, J.; Lolla, L.; Naresh, R.; Pihl, T.; Sun, Q.; Wan, Y.; Wu, Y.; Cho, J.; Defreitas, T.; Frazer, S.; Gehlenborg, N.; Getz, G.; Heiman, D.I.; Kim, J.; Lawrence, M.S.; Lin, P.; Meier, S.; Noble, M.S.; Saksena, G.; Voet, D.; Zhang, H.; Bernard, B.; Chambwe, N.; Dhankani, V.; Knijnenburg, T.; Kramer, R.; Leinonen, K.; Liu, Y.; Miller, M.; Reynolds, S.; Shmulevich, I.; Thorsson, V.; Zhang, W.; Akbani, R.; Broom, B.M.; Hegde, A.M.; Ju, Z.; Kanchi, R.S.; Korkut, A.; Li, J.; Ling, S.; Liu, W.; Lu, Y.; K. -S., N.; Rao, A.; Ryan, M.; Wang, J.; Weinstein, J.N.; Zhang, J.; Abeshouse, A.; Armenia, J.; Chakravarty, D.; Chatila, W.K.; de Bruijn, I.; Gao, J.; Gross, B.E.; Heins, Z.J.; Kundra, R.; La, K.; Ladanyi, M.; Luna, A.; Nissan, M.G.; Ochoa, A.; Phillips, S.M.; Reznik, E.; Sanchez-Vega, F.; Sander, C.; Schultz, N.; Sheridan, R.; Sumer, S.O.; Sun, Y.; Taylor, B.S.; Wang, J.; Zhang, H.; Anur, P.; Peto, M.; Spellman, P.; Benz, C.; Stuart, J.M.; Wong, C.K.; Yau, C.; Hayes, D.N.; Parker, J.S.; Wilkerson, M.D.; Ally, A.; Balasundaram, M.; Bowlby, R.; Brooks, D.; Carlsen, R.; Chuah, E.; Dhalla, N.; Holt, R.; Jones, S.J.M.; Kasaian, K.; Lee, D.; Ma, Y.; Marra, M.A.; Mayo, M.; Moore, R.A.; Mungall, A.J.; Mungall, K.; Robertson, A.G.; Sadeghi, S.; Schein, J.E.; Sipahimalani, P.; Tam, A.; Thiessen, N.; Tse, K.; Wong, T.; Berger, A.C.; Beroukhim, R.; Cherniack, A.D.; Cibulskis, C.; Gabriel, S.B.; Gao, G.F.; Ha, G.; Meyerson, M.; Schumacher, S.E.; Shih, J.; Kucherlapati, M.H.; Kucherlapati, R.S.; Baylin, S.; Cope, L.; Danilova, L.; Bootwalla, M.S.; Lai, P.H.; Maglinte, D.T.; Van Den Berg, D.J.; Weisenberger, D.J.; Auman, J.T.; Balu, S.; Bodenheimer, T.; Fan, C.; Hoadley, K.A.; Hoyle, A.P.; Jefferys, S.R.; Jones, C.D.; Meng, S.; Mieczkowski, P.A.; Mose, L.E.; Perou, A.H.; Perou, C.M.; Roach, J.; Shi, Y.; Simons, J.V.; Skelly, T.; Soloway, M.G.; Tan, D.; Veluvolu, U.; Fan, H.; Hinoue, T.; Laird, P.W.; Shen, H.; Zhou, W.; Bellair, M.; Chang, K.; Covington, K.; Dinh, H.; Doddapaneni, H.; Donehower, L.A.; Drummond, J.; Gibbs, R.A.; Glenn, R.; Hale, W.; Han, Y.; Hu, J.; Korchina, V.; Lee, S.; Lewis, L.; Li, W.; Liu, X.; Morgan, M.; Morton, D.; Muzny, D.; Santibanez, J.; Sheth, M.; Shinbrot, E.; Wang, L.; Wang, M.; Wheeler, D.A.; Xi, L.; Zhao, F.; Hess, J.; Appelbaum, E.L.; Bailey, M.; Cordes, M.G.; Ding, L.; Fronick, C.C.; Fulton, L.A.; Fulton, R.S.; Kandoth, C.; Mardis, E.R.; Mclellan, M.D.; Miller, C.A.; Schmidt, H.K.; Wilson, R.K.; Crain, D.; Curley, E.; Gardner, J.; Lau, K.; Mallery, D.; Morris, S.; Paulauskis, J.; Penny, R.; Shelton, C.; Shelton, T.; Sherman, M.; Thompson, E.; Yena, P.; Bowen, J.; Gastier-Foster, J.M.; Gerken, M.; Leraas, K.M.; Lichtenberg, T.M.; Ramirez, N.C.; Wise, L.; Zmuda, E.; Corcoran, N.; Costello, T.; Hovens, C.; Carvalho, A.L.; de Carvalho, A.C.; Fregnani, J.H.; Longatto-Filho, A.; Reis, R.M.; Scapulatempo-Neto, C.; Silveira, H.C.S.; Vidal, D.O.; Burnette, A.; Eschbacher, J.; Hermes, B.; Noss, A.; Singh, R.; Anderson, M.L.; Castro, P.D.; Ittmann, M.; Huntsman, D.; Kohl, B.; Le, X.; Thorp, R.; Andry, C.; Duffy, E.R.; Lyadov, V.; Paklina, O.; Setdikova, G.; Shabunin, A.; Tavobilov, M.; Mcpherson, C.; Warnick, R.; Berkowitz, R.; Cramer, D.; Feltmate, C.; Horowitz, N.; Kibel, A.; Muto, M.; Raut, C.P.; Malykh, A.; Barnholtz-Sloan, J.S.; Barrett, W.; Devine, K.; Fulop, J.; Ostrom, Q.T.; Shimmel, K.; Wolinsky, Y.; Sloan, A.E.; De Rose, A.; Giuliante, F.; Goodman, M.; Karlan, B.Y.; Hagedorn, C.H.; Eckman, J.; Harr, J.; Myers, J.; Tucker, K.; Zach, L.A.; Deyarmin, B.; Hu, H.; Kvecher, L.; Larson, C.; Mural, R.J.; Somiari, S.; Vicha, A.; Zelinka, T.; Bennett, J.; Iacocca, M.; Rabeno, B.; Swanson, P.; Latour, M.; Lacombe, L.; Tetu, B.; Bergeron, A.; Mcgraw, M.; Staugaitis, S.M.; Chabot, J.; Hibshoosh, H.; Sepulveda, A.; Su, T.; Wang, T.; Potapova, O.; Voronina, O.; Desjardins, L.; Mariani, O.; Roman-Roman, S.; Sastre, X.; Stern, M.-.; Cheng, F.; Signoretti, S.; Berchuck, A.; Bigner, D.; Lipp, E.; Marks, J.; Mccall, S.; Mclendon, R.; Secord, A.; Sharp, A.; Behera, M.; Brat, D.J.; Chen, A.; Delman, K.; Force, S.; Khuri, F.; Magliocca, K.; Maithel, S.; Olson, J.J.; Owonikoko, T.; Pickens, A.; Ramalingam, S.; Shin, D.M.; Sica, G.; Van Meir, E.G.; Zhang, H.; Eijckenboom, W.; Gillis, A.; Korpershoek, E.; Looijenga, L.; Oosterhuis, W.; Stoop, H.; van Kessel, K.E.; Zwarthoff, E.C.; Calatozzolo, C.; Cuppini, L.; Cuzzubbo, S.; Dimeco, F.; Finocchiaro, G.; Mattei, L.; Perin, A.; Pollo, B.; Chen, C.; Houck, J.; Lohavanichbutr, P.; Hartmann, A.; Stoehr, C.; Stoehr, R.; Taubert, H.; Wach, S.; Wullich, B.; Kycler, W.; Murawa, D.; Wiznerowicz, M.; Chung, K.; Edenfield, W.J.; Martin, J.; Baudin, E.; Bubley, G.; Bueno, R.; De Rienzo, A.; Richards, W.G.; Kalkanis, S.; Mikkelsen, T.; Noushmehr, H.; Scarpace, L.; Girard, N.; Aymerich, M.; Campo, E.; Gine, E.; Guillermo, A.L.; Van Bang, N.; Hanh, P.T.; Phu, B.D.; Tang, Y.; Colman, H.; Evason, K.; Dottino, P.R.; Martignetti, J.A.; Gabra, H.; Juhl, H.; Akeredolu, T.; Stepa, S.; Hoon, D.; Ahn, K.; Kang, K.J.; Beuschlein, F.; Breggia, A.; Birrer, M.; Bell, D.; Borad, M.; Bryce, A.H.; Castle, E.; Chandan, V.; Cheville, J.; Copland, J.A.; Farnell, M.; Flotte, T.; Giama, N.; Ho, T.; Kendrick, M.; Kocher, J.-.; Kopp, K.; Moser, C.; Nagorney, D.; O'Brien, D.; O'Neill, B.P.; Patel, T.; Petersen, G.; Que, F.; Rivera, M.; Roberts, L.; Smallridge, R.; Smyrk, T.; Stanton, M.; Thompson, R.H.; Torbenson, M.; Yang, J.D.; Zhang, L.; Brimo, F.; Ajani, J.A.; Gonzalez, A.M.A.; Behrens, C.; Bondaruk, J.; Broaddus, R.; Czerniak, B.; Esmaeli, B.; Fujimoto, J.; Gershenwald, J.; Guo, C.; Lazar, A.J.; Logothetis, C.; Meric-Bernstam, F.; Moran, C.; Ramondetta, L.; Rice, D.; Sood, A.; Tamboli, P.; Thompson, T.; Troncoso, P.; Tsao, A.; Wistuba, I.; Carter, C.; Haydu, L.; Hersey, P.; Jakrot, V.; Kakavand, H.; Kefford, R.; Lee, K.; Long, G.; Mann, G.; Quinn, M.; Saw, R.; Scolyer, R.; Shannon, K.; Spillane, A.; Stretch, J.; Synott, M.; Thompson, J.; Wilmott, J.; Al-Ahmadie, H.; Chan, T.A.; Ghossein, R.; Gopalan, A.; Levine, D.A.; Reuter, V.; Singer, S.; Singh, B.; Tien, N.V.; Broudy, T.; Mirsaidi, C.; Nair, P.; Drwiega, P.; Miller, J.; Smith, J.; Zaren, H.; Park, J.-.; Hung, N.P.; Kebebew, E.; Linehan, W.M.; Metwalli, A.R.; Pacak, K.; Pinto, P.A.; Schiffman, M.; Schmidt, L.S.; Vocke, C.D.; Wentzensen, N.; Worrell, R.; Yang, H.; Moncrieff, M.; Goparaju, C.; Melamed, J.; Pass, H.; Botnariuc, N.; Caraman, I.; Cernat, M.; Chemencedji, I.; Clipca, A.; Doruc, S.; Gorincioi, G.; Mura, S.; Pirtac, M.; Stancul, I.; Tcaciuc, D.; Albert, M.; Alexopoulou, I.; Arnaout, A.; Bartlett, J.; Engel, J.; Gilbert, S.; Parfitt, J.; Sekhon, H.; Thomas, G.; Rassl, D.M.; Rintoul, R.C.; Bifulco, C.; Tamakawa, R.; Urba, W.; Hayward, N.; Timmers, H.; Antenucci, A.; Facciolo, F.; Grazi, G.; Marino, M.; Merola, R.; de Krijger, R.; Gimenez-Roqueplo, A.-.; Piche, A.; Chevalier, S.; Mckercher, G.; Birsoy, K.; Barnett, G.; Brewer, C.; Farver, C.; Naska, T.; Pennell, N.A.; Raymond, D.; Schilero, C.; Smolenski, K.; Williams, F.; Morrison, C.; Borgia, J.A.; Liptay, M.J.; Pool, M.; Seder, C.W.; Junker, K.; Omberg, L.; Dinkin, M.; Manikhas, G.; Alvaro, D.; Bragazzi, M.C.; Cardinale, V.; Carpino, G.; Gaudio, E.; Chesla, D.; Cottingham, S.; Dubina, M.; Moiseenko, F.; Dhanasekaran, R.; Becker, K.-.; Janssen, K.-.; Slotta-Huspenina, J.; Abdel-Rahman, M.H.; Aziz, D.; Bell, S.; Cebulla, C.M.; Davis, A.; Duell, R.; Elder, J.B.; Hilty, J.; Kumar, B.; Lang, J.; Lehman, N.L.; Mandt, R.; Nguyen, P.; Pilarski, R.; Rai, K.; Schoenfield, L.; Senecal, K.; Wakely, P.; Hansen, P.; Lechan, R.; Powers, J.; Tischler, A.; Grizzle, W.E.; Sexton, K.C.; Kastl, A.; Henderson, J.; Porten, S.; Waldmann, J.; Fassnacht, M.; Asa, S.L.; Schadendorf, D.; Couce, M.; Graefen, M.; Huland, H.; Sauter, G.; Schlomm, T.; Simon, R.; Tennstedt, P.; Olabode, O.; Nelson, M.; Bathe, O.; Carroll, P.R.; Chan, J.M.; Disaia, P.; Glenn, P.; Kelley, R.K.; Landen, C.N.; Phillips, J.; Prados, M.; Simko, J.; Smith-McCune, K.; Vandenberg, S.; Roggin, K.; Fehrenbach, A.; Kendler, A.; Sifri, S.; Steele, R.; Jimeno, A.; Carey, F.; Forgie, I.; Mannelli, M.; Carney, M.; Hernandez, B.; Campos, B.; Herold-Mende, C.; Jungk, C.; Unterberg, A.; von Deimling, A.; Bossler, A.; Galbraith, J.; Jacobus, L.; Knudson, M.; Knutson, T.; Ma, D.; Milhem, M.; Sigmund, R.; Godwin, A.K.; Madan, R.; Rosenthal, H.G.; Adebamowo, C.; Adebamowo, S.N.; Boussioutas, A.; Beer, D.; Giordano, T.; Mes-Masson, A.-.; Saad, F.; Bocklage, T.; Landrum, L.; Mannel, R.; Moore, K.; Moxley, K.; Postier, R.; Walker, J.; Zuna, R.; Feldman, M.; Valdivieso, F.; Dhir, R.; Luketich, J.; Pinero, E.M.M.; Quintero-Aguilo, M.; Carlotti, C.G.; Dos Santos, J.S.; Kemp, R.; Sankarankuty, A.; Tirapelli, D.; Catto, J.; Agnew, K.; Swisher, E.; Creaney, J.; Robinson, B.; Shelley, C.S.; Godwin, E.M.; Kendall, S.; Shipman, C.; Bradford, C.; Carey, T.; Haddad, A.; Moyer, J.; Peterson, L.; Prince, M.; Rozek, L.; Wolf, G.; Bowman, R.; Fong, K.M.; Yang, I.; Korst, R.; Rathmell, W.K.; Fantacone-Campbell, J.L.; Hooke, J.A.; Kovatich, A.J.; Shriver, C.D.; Dipersio, J.; Drake, B.; Govindan, R.; Heath, S.; Ley, T.; Van Tine, B.; Westervelt, P.; Rubin, M.A.; Lee, J.I.; Aredes, N.D.; Mariamidze, A.; Camargo, F.; Liang, H.

doi:10.1016/j.celrep.2018.10.001

Hippo signaling has been recognized as a key tumor suppressor pathway. Here, we perform a comprehensive molecular characterization of 19 Hippo core genes in 9,125 tumor samples across 33 cancer types using multidimensional “omic” data from The Cancer Genome Atlas. We identify somatic drivers among Hippo genes and the related microRNA (miRNA) regulators, and using functional genomic approaches, we experimentally characterize YAP and TAZ mutation effects and miR-590 and miR-200a regulation for TAZ. Hippo pathway activity is best characterized by a YAP/TAZ transcriptional target signature of 22 genes, which shows robust prognostic power across cancer types. Our elastic-net integrated modeling further reveals cancer-type-specific pathway regulators and associated cancer drivers. Our results highlight the importance of Hippo signaling in squamous cell cancers, characterized by frequent amplification of YAP/TAZ, high expression heterogeneity, and significant prognostic patterns. This study represents a systems-biology approach to characterizing key cancer signaling pathways in the post-genomic era. Wang et al. perform a comprehensive analysis of 19 Hippo core genes across 33 cancer types using multidimensional “omic” data from The Cancer Genome Atlas. They characterize Hippo pathway activity by a YAP/TAZ transcriptional target signature of 22 genes and highlight the importance of Hippo signaling in squamous cell cancers.

Comprehensive Molecular Characterization of the Hippo Signaling Pathway in Cancer / Y. Wang, X. Xu, D. Maglic, M.T. Dill, K. Mojumdar, N. P. K. -S., K.J. Jeong, Y.H. Tsang, D. Moreno, V.H. Bhavana, X. Peng, Z. Ge, H. Chen, J. Li, Z. Chen, H. Zhang, L. Han, D. Du, C.J. Creighton, G.B. Mills, S.J. Caesar-Johnson, J.A. Demchok, I. Felau, M. Kasapi, M.L. Ferguson, C.M. Hutter, H.J. Sofia, R. Tarnuzzer, Z. Wang, L. Yang, J.C. Zenklusen, J.J. Zhang, S. Chudamani, J. Liu, L. Lolla, R. Naresh, T. Pihl, Q. Sun, Y. Wan, Y. Wu, J. Cho, T. Defreitas, S. Frazer, N. Gehlenborg, G. Getz, D.I. Heiman, J. Kim, M.S. Lawrence, P. Lin, S. Meier, M.S. Noble, G. Saksena, D. Voet, H. Zhang, B. Bernard, N. Chambwe, V. Dhankani, T. Knijnenburg, R. Kramer, K. Leinonen, Y. Liu, M. Miller, S. Reynolds, I. Shmulevich, V. Thorsson, W. Zhang, R. Akbani, B.M. Broom, A.M. Hegde, Z. Ju, R.S. Kanchi, A. Korkut, J. Li, S. Ling, W. Liu, Y. Lu, N. K. -S., A. Rao, M. Ryan, J. Wang, J.N. Weinstein, J. Zhang, A. Abeshouse, J. Armenia, D. Chakravarty, W.K. Chatila, I. de Bruijn, J. Gao, B.E. Gross, Z.J. Heins, R. Kundra, K. La, M. Ladanyi, A. Luna, M.G. Nissan, A. Ochoa, S.M. Phillips, E. Reznik, F. Sanchez-Vega, C. Sander, N. Schultz, R. Sheridan, S.O. Sumer, Y. Sun, B.S. Taylor, J. Wang, H. Zhang, P. Anur, M. Peto, P. Spellman, C. Benz, J.M. Stuart, C.K. Wong, C. Yau, D.N. Hayes, J.S. Parker, M.D. Wilkerson, A. Ally, M. Balasundaram, R. Bowlby, D. Brooks, R. Carlsen, E. Chuah, N. Dhalla, R. Holt, S.J.M. Jones, K. Kasaian, D. Lee, Y. Ma, M.A. Marra, M. Mayo, R.A. Moore, A.J. Mungall, K. Mungall, A.G. Robertson, S. Sadeghi, J.E. Schein, P. Sipahimalani, A. Tam, N. Thiessen, K. Tse, T. Wong, A.C. Berger, R. Beroukhim, A.D. Cherniack, C. Cibulskis, S.B. Gabriel, G.F. Gao, G. Ha, M. Meyerson, S.E. Schumacher, J. Shih, M.H. Kucherlapati, R.S. Kucherlapati, S. Baylin, L. Cope, L. Danilova, M.S. Bootwalla, P.H. Lai, D.T. Maglinte, D.J. Van Den Berg, D.J. Weisenberger, J.T. Auman, S. Balu, T. Bodenheimer, C. Fan, K.A. Hoadley, A.P. Hoyle, S.R. Jefferys, C.D. Jones, S. Meng, P.A. Mieczkowski, L.E. Mose, A.H. Perou, C.M. Perou, J. Roach, Y. Shi, J.V. Simons, T. Skelly, M.G. Soloway, D. Tan, U. Veluvolu, H. Fan, T. Hinoue, P.W. Laird, H. Shen, W. Zhou, M. Bellair, K. Chang, K. Covington, H. Dinh, H. Doddapaneni, L.A. Donehower, J. Drummond, R.A. Gibbs, R. Glenn, W. Hale, Y. Han, J. Hu, V. Korchina, S. Lee, L. Lewis, W. Li, X. Liu, M. Morgan, D. Morton, D. Muzny, J. Santibanez, M. Sheth, E. Shinbrot, L. Wang, M. Wang, D.A. Wheeler, L. Xi, F. Zhao, J. Hess, E.L. Appelbaum, M. Bailey, M.G. Cordes, L. Ding, C.C. Fronick, L.A. Fulton, R.S. Fulton, C. Kandoth, E.R. Mardis, M.D. Mclellan, C.A. Miller, H.K. Schmidt, R.K. Wilson, D. Crain, E. Curley, J. Gardner, K. Lau, D. Mallery, S. Morris, J. Paulauskis, R. Penny, C. Shelton, T. Shelton, M. Sherman, E. Thompson, P. Yena, J. Bowen, J.M. Gastier-Foster, M. Gerken, K.M. Leraas, T.M. Lichtenberg, N.C. Ramirez, L. Wise, E. Zmuda, N. Corcoran, T. Costello, C. Hovens, A.L. Carvalho, A.C. de Carvalho, J.H. Fregnani, A. Longatto-Filho, R.M. Reis, C. Scapulatempo-Neto, H.C.S. Silveira, D.O. Vidal, A. Burnette, J. Eschbacher, B. Hermes, A. Noss, R. Singh, M.L. Anderson, P.D. Castro, M. Ittmann, D. Huntsman, B. Kohl, X. Le, R. Thorp, C. Andry, E.R. Duffy, V. Lyadov, O. Paklina, G. Setdikova, A. Shabunin, M. Tavobilov, C. Mcpherson, R. Warnick, R. Berkowitz, D. Cramer, C. Feltmate, N. Horowitz, A. Kibel, M. Muto, C.P. Raut, A. Malykh, J.S. Barnholtz-Sloan, W. Barrett, K. Devine, J. Fulop, Q.T. Ostrom, K. Shimmel, Y. Wolinsky, A.E. Sloan, A. De Rose, F. Giuliante, M. Goodman, B.Y. Karlan, C.H. Hagedorn, J. Eckman, J. Harr, J. Myers, K. Tucker, L.A. Zach, B. Deyarmin, H. Hu, L. Kvecher, C. Larson, R.J. Mural, S. Somiari, A. Vicha, T. Zelinka, J. Bennett, M. Iacocca, B. Rabeno, P. Swanson, M. Latour, L. Lacombe, B. Tetu, A. Bergeron, M. Mcgraw, S.M. Staugaitis, J. Chabot, H. Hibshoosh, A. Sepulveda, T. Su, T. Wang, O. Potapova, O. Voronina, L. Desjardins, O. Mariani, S. Roman-Roman, X. Sastre, M.-. Stern, F. Cheng, S. Signoretti, A. Berchuck, D. Bigner, E. Lipp, J. Marks, S. Mccall, R. Mclendon, A. Secord, A. Sharp, M. Behera, D.J. Brat, A. Chen, K. Delman, S. Force, F. Khuri, K. Magliocca, S. Maithel, J.J. Olson, T. Owonikoko, A. Pickens, S. Ramalingam, D.M. Shin, G. Sica, E.G. Van Meir, H. Zhang, W. Eijckenboom, A. Gillis, E. Korpershoek, L. Looijenga, W. Oosterhuis, H. Stoop, K.E. van Kessel, E.C. Zwarthoff, C. Calatozzolo, L. Cuppini, S. Cuzzubbo, F. Dimeco, G. Finocchiaro, L. Mattei, A. Perin, B. Pollo, C. Chen, J. Houck, P. Lohavanichbutr, A. Hartmann, C. Stoehr, R. Stoehr, H. Taubert, S. Wach, B. Wullich, W. Kycler, D. Murawa, M. Wiznerowicz, K. Chung, W.J. Edenfield, J. Martin, E. Baudin, G. Bubley, R. Bueno, A. De Rienzo, W.G. Richards, S. Kalkanis, T. Mikkelsen, H. Noushmehr, L. Scarpace, N. Girard, M. Aymerich, E. Campo, E. Gine, A.L. Guillermo, N. Van Bang, P.T. Hanh, B.D. Phu, Y. Tang, H. Colman, K. Evason, P.R. Dottino, J.A. Martignetti, H. Gabra, H. Juhl, T. Akeredolu, S. Stepa, D. Hoon, K. Ahn, K.J. Kang, F. Beuschlein, A. Breggia, M. Birrer, D. Bell, M. Borad, A.H. Bryce, E. Castle, V. Chandan, J. Cheville, J.A. Copland, M. Farnell, T. Flotte, N. Giama, T. Ho, M. Kendrick, J.-. Kocher, K. Kopp, C. Moser, D. Nagorney, D. O'Brien, B.P. O'Neill, T. Patel, G. Petersen, F. Que, M. Rivera, L. Roberts, R. Smallridge, T. Smyrk, M. Stanton, R.H. Thompson, M. Torbenson, J.D. Yang, L. Zhang, F. Brimo, J.A. Ajani, A.M.A. Gonzalez, C. Behrens, J. Bondaruk, R. Broaddus, B. Czerniak, B. Esmaeli, J. Fujimoto, J. Gershenwald, C. Guo, A.J. Lazar, C. Logothetis, F. Meric-Bernstam, C. Moran, L. Ramondetta, D. Rice, A. Sood, P. Tamboli, T. Thompson, P. Troncoso, A. Tsao, I. Wistuba, C. Carter, L. Haydu, P. Hersey, V. Jakrot, H. Kakavand, R. Kefford, K. Lee, G. Long, G. Mann, M. Quinn, R. Saw, R. Scolyer, K. Shannon, A. Spillane, J. Stretch, M. Synott, J. Thompson, J. Wilmott, H. Al-Ahmadie, T.A. Chan, R. Ghossein, A. Gopalan, D.A. Levine, V. Reuter, S. Singer, B. Singh, N.V. Tien, T. Broudy, C. Mirsaidi, P. Nair, P. Drwiega, J. Miller, J. Smith, H. Zaren, J.-. Park, N.P. Hung, E. Kebebew, W.M. Linehan, A.R. Metwalli, K. Pacak, P.A. Pinto, M. Schiffman, L.S. Schmidt, C.D. Vocke, N. Wentzensen, R. Worrell, H. Yang, M. Moncrieff, C. Goparaju, J. Melamed, H. Pass, N. Botnariuc, I. Caraman, M. Cernat, I. Chemencedji, A. Clipca, S. Doruc, G. Gorincioi, S. Mura, M. Pirtac, I. Stancul, D. Tcaciuc, M. Albert, I. Alexopoulou, A. Arnaout, J. Bartlett, J. Engel, S. Gilbert, J. Parfitt, H. Sekhon, G. Thomas, D.M. Rassl, R.C. Rintoul, C. Bifulco, R. Tamakawa, W. Urba, N. Hayward, H. Timmers, A. Antenucci, F. Facciolo, G. Grazi, M. Marino, R. Merola, R. de Krijger, A.-. Gimenez-Roqueplo, A. Piche, S. Chevalier, G. Mckercher, K. Birsoy, G. Barnett, C. Brewer, C. Farver, T. Naska, N.A. Pennell, D. Raymond, C. Schilero, K. Smolenski, F. Williams, C. Morrison, J.A. Borgia, M.J. Liptay, M. Pool, C.W. Seder, K. Junker, L. Omberg, M. Dinkin, G. Manikhas, D. Alvaro, M.C. Bragazzi, V. Cardinale, G. Carpino, E. Gaudio, D. Chesla, S. Cottingham, M. Dubina, F. Moiseenko, R. Dhanasekaran, K.-. Becker, K.-. Janssen, J. Slotta-Huspenina, M.H. Abdel-Rahman, D. Aziz, S. Bell, C.M. Cebulla, A. Davis, R. Duell, J.B. Elder, J. Hilty, B. Kumar, J. Lang, N.L. Lehman, R. Mandt, P. Nguyen, R. Pilarski, K. Rai, L. Schoenfield, K. Senecal, P. Wakely, P. Hansen, R. Lechan, J. Powers, A. Tischler, W.E. Grizzle, K.C. Sexton, A. Kastl, J. Henderson, S. Porten, J. Waldmann, M. Fassnacht, S.L. Asa, D. Schadendorf, M. Couce, M. Graefen, H. Huland, G. Sauter, T. Schlomm, R. Simon, P. Tennstedt, O. Olabode, M. Nelson, O. Bathe, P.R. Carroll, J.M. Chan, P. Disaia, P. Glenn, R.K. Kelley, C.N. Landen, J. Phillips, M. Prados, J. Simko, K. Smith-McCune, S. Vandenberg, K. Roggin, A. Fehrenbach, A. Kendler, S. Sifri, R. Steele, A. Jimeno, F. Carey, I. Forgie, M. Mannelli, M. Carney, B. Hernandez, B. Campos, C. Herold-Mende, C. Jungk, A. Unterberg, A. von Deimling, A. Bossler, J. Galbraith, L. Jacobus, M. Knudson, T. Knutson, D. Ma, M. Milhem, R. Sigmund, A.K. Godwin, R. Madan, H.G. Rosenthal, C. Adebamowo, S.N. Adebamowo, A. Boussioutas, D. Beer, T. Giordano, A.-. Mes-Masson, F. Saad, T. Bocklage, L. Landrum, R. Mannel, K. Moore, K. Moxley, R. Postier, J. Walker, R. Zuna, M. Feldman, F. Valdivieso, R. Dhir, J. Luketich, E.M.M. Pinero, M. Quintero-Aguilo, C.G. Carlotti, J.S. Dos Santos, R. Kemp, A. Sankarankuty, D. Tirapelli, J. Catto, K. Agnew, E. Swisher, J. Creaney, B. Robinson, C.S. Shelley, E.M. Godwin, S. Kendall, C. Shipman, C. Bradford, T. Carey, A. Haddad, J. Moyer, L. Peterson, M. Prince, L. Rozek, G. Wolf, R. Bowman, K.M. Fong, I. Yang, R. Korst, W.K. Rathmell, J.L. Fantacone-Campbell, J.A. Hooke, A.J. Kovatich, C.D. Shriver, J. Dipersio, B. Drake, R. Govindan, S. Heath, T. Ley, B. Van Tine, P. Westervelt, M.A. Rubin, J.I. Lee, N.D. Aredes, A. Mariamidze, F. Camargo, H. Liang. - In: CELL REPORTS. - ISSN 2211-1247. - 25:5(2018), pp. 1304-1317.e5. [10.1016/j.celrep.2018.10.001]

Comprehensive Molecular Characterization of the Hippo Signaling Pathway in Cancer

Wang Y.;Xu X.;Maglic D.;Dill M. T.;Mojumdar K.;Ng P. K. -S.;Jeong K. J.;Tsang Y. H.;Moreno D.;Bhavana V. H.;Peng X.;Ge Z.;Chen H.;Li J.;Chen Z.;Zhang H.;Han L.;Du D.;Creighton C. J.;Mills G. B.;Caesar-Johnson S. J.;Demchok J. A.;Felau I.;Kasapi M.;Ferguson M. L.;Hutter C. M.;Sofia H. J.;Tarnuzzer R.;Wang Z.;Yang L.;Zenklusen J. C.;Zhang J. J.;Chudamani S.;Liu J.;Lolla L.;Naresh R.;Pihl T.;Sun Q.;Wan Y.;Wu Y.;Cho J.;DeFreitas T.;Frazer S.;Gehlenborg N.;Getz G.;Heiman D. I.;Kim J.;Lawrence M. S.;Lin P.;Meier S.;Noble M. S.;Saksena G.;Voet D.;Zhang H.;Bernard B.;Chambwe N.;Dhankani V.;Knijnenburg T.;Kramer R.;Leinonen K.;Liu Y.;Miller M.;Reynolds S.;Shmulevich I.;Thorsson V.;Zhang W.;Akbani R.;Broom B. M.;Hegde A. M.;Ju Z.;Kanchi R. S.;Korkut A.;Li J.;Ling S.;Liu W.;Lu Y.;Ng K. -S.;Rao A.;Ryan M.;Wang J.;Weinstein J. N.;Zhang J.;Abeshouse A.;Armenia J.;Chakravarty D.;Chatila W. K.;de Bruijn I.;Gao J.;Gross B. E.;Heins Z. J.;Kundra R.;La K.;Ladanyi M.;Luna A.;Nissan M. G.;Ochoa A.;Phillips S. M.;Reznik E.;Sanchez-Vega F.;Sander C.;Schultz N.;Sheridan R.;Sumer S. O.;Sun Y.;Taylor B. S.;Wang J.;Zhang H.;Anur P.;Peto M.;Spellman P.;Benz C.;Stuart J. M.;Wong C. K.;Yau C.;Hayes D. N.;Parker J. S.;Wilkerson M. D.;Ally A.;Balasundaram M.;Bowlby R.;Brooks D.;Carlsen R.;Chuah E.;Dhalla N.;Holt R.;Jones S. J. M.;Kasaian K.;Lee D.;Ma Y.;Marra M. A.;Mayo M.;Moore R. A.;Mungall A. J.;Mungall K.;Robertson A. G.;Sadeghi S.;Schein J. E.;Sipahimalani P.;Tam A.;Thiessen N.;Tse K.;Wong T.;Berger A. C.;Beroukhim R.;Cherniack A. D.;Cibulskis C.;Gabriel S. B.;Gao G. F.;Ha G.;Meyerson M.;Schumacher S. E.;Shih J.;Kucherlapati M. H.;Kucherlapati R. S.;Baylin S.;Cope L.;Danilova L.;Bootwalla M. S.;Lai P. H.;Maglinte D. T.;Van Den Berg D. J.;Weisenberger D. J.;Auman J. T.;Balu S.;Bodenheimer T.;Fan C.;Hoadley K. A.;Hoyle A. P.;Jefferys S. R.;Jones C. D.;Meng S.;Mieczkowski P. A.;Mose L. E.;Perou A. H.;Perou C. M.;Roach J.;Shi Y.;Simons J. V.;Skelly T.;Soloway M. G.;Tan D.;Veluvolu U.;Fan H.;Hinoue T.;Laird P. W.;Shen H.;Zhou W.;Bellair M.;Chang K.;Covington K.;Dinh H.;Doddapaneni H.;Donehower L. A.;Drummond J.;Gibbs R. A.;Glenn R.;Hale W.;Han Y.;Hu J.;Korchina V.;Lee S.;Lewis L.;Li W.;Liu X.;Morgan M.;Morton D.;Muzny D.;Santibanez J.;Sheth M.;Shinbrot E.;Wang L.;Wang M.;Wheeler D. A.;Xi L.;Zhao F.;Hess J.;Appelbaum E. L.;Bailey M.;Cordes M. G.;Ding L.;Fronick C. C.;Fulton L. A.;Fulton R. S.;Kandoth C.;Mardis E. R.;McLellan M. D.;Miller C. A.;Schmidt H. K.;Wilson R. K.;Crain D.;Curley E.;Gardner J.;Lau K.;Mallery D.;Morris S.;Paulauskis J.;Penny R.;Shelton C.;Shelton T.;Sherman M.;Thompson E.;Yena P.;Bowen J.;Gastier-Foster J. M.;Gerken M.;Leraas K. M.;Lichtenberg T. M.;Ramirez N. C.;Wise L.;Zmuda E.;Corcoran N.;Costello T.;Hovens C.;Carvalho A. L.;de Carvalho A. C.;Fregnani J. H.;Longatto-Filho A.;Reis R. M.;Scapulatempo-Neto C.;Silveira H. C. S.;Vidal D. O.;Burnette A.;Eschbacher J.;Hermes B.;Noss A.;Singh R.;Anderson M. L.;Castro P. D.;Ittmann M.;Huntsman D.;Kohl B.;Le X.;Thorp R.;Andry C.;Duffy E. R.;Lyadov V.;Paklina O.;Setdikova G.;Shabunin A.;Tavobilov M.;McPherson C.;Warnick R.;Berkowitz R.;Cramer D.;Feltmate C.;Horowitz N.;Kibel A.;Muto M.;Raut C. P.;Malykh A.;Barnholtz-Sloan J. S.;Barrett W.;Devine K.;Fulop J.;Ostrom Q. T.;Shimmel K.;Wolinsky Y.;Sloan A. E.;De Rose A.;Giuliante F.;Goodman M.;Karlan B. Y.;Hagedorn C. H.;Eckman J.;Harr J.;Myers J.;Tucker K.;Zach L. A.;Deyarmin B.;Hu H.;Kvecher L.;Larson C.;Mural R. J.;Somiari S.;Vicha A.;Zelinka T.;Bennett J.;Iacocca M.;Rabeno B.;Swanson P.;Latour M.;Lacombe L.;Tetu B.;Bergeron A.;McGraw M.;Staugaitis S. M.;Chabot J.;Hibshoosh H.;Sepulveda A.;Su T.;Wang T.;Potapova O.;Voronina O.;Desjardins L.;Mariani O.;Roman-Roman S.;Sastre X.;Stern M. -H.;Cheng F.;Signoretti S.;Berchuck A.;Bigner D.;Lipp E.;Marks J.;McCall S.;McLendon R.;Secord A.;Sharp A.;Behera M.;Brat D. J.;Chen A.;Delman K.;Force S.;Khuri F.;Magliocca K.;Maithel S.;Olson J. J.;Owonikoko T.;Pickens A.;Ramalingam S.;Shin D. M.;Sica G.;Van Meir E. G.;Zhang H.;Eijckenboom W.;Gillis A.;Korpershoek E.;Looijenga L.;Oosterhuis W.;Stoop H.;van Kessel K. E.;Zwarthoff E. C.;Calatozzolo C.;Cuppini L.;Cuzzubbo S.;F. Dimeco;Finocchiaro G.;Mattei L.;Perin A.;Pollo B.;Chen C.;Houck J.;Lohavanichbutr P.;Hartmann A.;Stoehr C.;Stoehr R.;Taubert H.;Wach S.;Wullich B.;Kycler W.;Murawa D.;Wiznerowicz M.;Chung K.;Edenfield W. J.;Martin J.;Baudin E.;Bubley G.;Bueno R.;De Rienzo A.;Richards W. G.;Kalkanis S.;Mikkelsen T.;Noushmehr H.;Scarpace L.;Girard N.;Aymerich M.;Campo E.;Gine E.;Guillermo A. L.;Van Bang N.;Hanh P. T.;Phu B. D.;Tang Y.;Colman H.;Evason K.;Dottino P. R.;Martignetti J. A.;Gabra H.;Juhl H.;Akeredolu T.;Stepa S.;Hoon D.;Ahn K.;Kang K. J.;Beuschlein F.;Breggia A.;Birrer M.;Bell D.;Borad M.;Bryce A. H.;Castle E.;Chandan V.;Cheville J.;Copland J. A.;Farnell M.;Flotte T.;Giama N.;Ho T.;Kendrick M.;Kocher J. -P.;Kopp K.;Moser C.;Nagorney D.;O'Brien D.;O'Neill B. P.;Patel T.;Petersen G.;Que F.;Rivera M.;Roberts L.;Smallridge R.;Smyrk T.;Stanton M.;Thompson R. H.;Torbenson M.;Yang J. D.;Zhang L.;Brimo F.;Ajani J. A.;Gonzalez A. M. A.;Behrens C.;Bondaruk J.;Broaddus R.;Czerniak B.;Esmaeli B.;Fujimoto J.;Gershenwald J.;Guo C.;Lazar A. J.;Logothetis C.;Meric-Bernstam F.;Moran C.;Ramondetta L.;Rice D.;Sood A.;Tamboli P.;Thompson T.;Troncoso P.;Tsao A.;Wistuba I.;Carter C.;Haydu L.;Hersey P.;Jakrot V.;Kakavand H.;Kefford R.;Lee K.;Long G.;Mann G.;Quinn M.;Saw R.;Scolyer R.;Shannon K.;Spillane A.;Stretch J.;Synott M.;Thompson J.;Wilmott J.;Al-Ahmadie H.;Chan T. A.;Ghossein R.;Gopalan A.;Levine D. A.;Reuter V.;Singer S.;Singh B.;Tien N. V.;Broudy T.;Mirsaidi C.;Nair P.;Drwiega P.;Miller J.;Smith J.;Zaren H.;Park J. -W.;Hung N. P.;Kebebew E.;Linehan W. M.;Metwalli A. R.;Pacak K.;Pinto P. A.;Schiffman M.;Schmidt L. S.;Vocke C. D.;Wentzensen N.;Worrell R.;Yang H.;Moncrieff M.;Goparaju C.;Melamed J.;Pass H.;Botnariuc N.;Caraman I.;Cernat M.;Chemencedji I.;Clipca A.;Doruc S.;Gorincioi G.;Mura S.;Pirtac M.;Stancul I.;Tcaciuc D.;Albert M.;Alexopoulou I.;Arnaout A.;Bartlett J.;Engel J.;Gilbert S.;Parfitt J.;Sekhon H.;Thomas G.;Rassl D. M.;Rintoul R. C.;Bifulco C.;Tamakawa R.;Urba W.;Hayward N.;Timmers H.;Antenucci A.;Facciolo F.;Grazi G.;Marino M.;Merola R.;de Krijger R.;Gimenez-Roqueplo A. -P.;Piche A.;Chevalier S.;McKercher G.;Birsoy K.;Barnett G.;Brewer C.;Farver C.;Naska T.;Pennell N. A.;Raymond D.;Schilero C.;Smolenski K.;Williams F.;Morrison C.;Borgia J. A.;Liptay M. J.;Pool M.;Seder C. W.;Junker K.;Omberg L.;Dinkin M.;Manikhas G.;Alvaro D.;Bragazzi M. C.;Cardinale V.;Carpino G.;Gaudio E.;Chesla D.;Cottingham S.;Dubina M.;Moiseenko F.;Dhanasekaran R.;Becker K. -F.;Janssen K. -P.;Slotta-Huspenina J.;Abdel-Rahman M. H.;Aziz D.;Bell S.;Cebulla C. M.;Davis A.;Duell R.;Elder J. B.;Hilty J.;Kumar B.;Lang J.;Lehman N. L.;Mandt R.;Nguyen P.;Pilarski R.;Rai K.;Schoenfield L.;Senecal K.;Wakely P.;Hansen P.;Lechan R.;Powers J.;Tischler A.;Grizzle W. E.;Sexton K. C.;Kastl A.;Henderson J.;Porten S.;Waldmann J.;Fassnacht M.;Asa S. L.;Schadendorf D.;Couce M.;Graefen M.;Huland H.;Sauter G.;Schlomm T.;Simon R.;Tennstedt P.;Olabode O.;Nelson M.;Bathe O.;Carroll P. R.;Chan J. M.;Disaia P.;Glenn P.;Kelley R. K.;Landen C. N.;Phillips J.;Prados M.;Simko J.;Smith-McCune K.;VandenBerg S.;Roggin K.;Fehrenbach A.;Kendler A.;Sifri S.;Steele R.;Jimeno A.;Carey F.;Forgie I.;Mannelli M.;Carney M.;Hernandez B.;Campos B.;Herold-Mende C.;Jungk C.;Unterberg A.;von Deimling A.;Bossler A.;Galbraith J.;Jacobus L.;Knudson M.;Knutson T.;Ma D.;Milhem M.;Sigmund R.;Godwin A. K.;Madan R.;Rosenthal H. G.;Adebamowo C.;Adebamowo S. N.;Boussioutas A.;Beer D.;Giordano T.;Mes-Masson A. -M.;Saad F.;Bocklage T.;Landrum L.;Mannel R.;Moore K.;Moxley K.;Postier R.;Walker J.;Zuna R.;Feldman M.;Valdivieso F.;Dhir R.;Luketich J.;Pinero E. M. M.;Quintero-Aguilo M.;Carlotti C. G.;Dos Santos J. S.;Kemp R.;Sankarankuty A.;Tirapelli D.;Catto J.;Agnew K.;Swisher E.;Creaney J.;Robinson B.;Shelley C. S.;Godwin E. M.;Kendall S.;Shipman C.;Bradford C.;Carey T.;Haddad A.;Moyer J.;Peterson L.;Prince M.;Rozek L.;Wolf G.;Bowman R.;Fong K. M.;Yang I.;Korst R.;Rathmell W. K.;Fantacone-Campbell J. L.;Hooke J. A.;Kovatich A. J.;Shriver C. D.;DiPersio J.;Drake B.;Govindan R.;Heath S.;Ley T.;Van Tine B.;Westervelt P.;Rubin M. A.;Lee J. I.;Aredes N. D.;Mariamidze A.;Camargo F.;Liang H.

2018

Abstract

Hippo signaling has been recognized as a key tumor suppressor pathway. Here, we perform a comprehensive molecular characterization of 19 Hippo core genes in 9,125 tumor samples across 33 cancer types using multidimensional “omic” data from The Cancer Genome Atlas. We identify somatic drivers among Hippo genes and the related microRNA (miRNA) regulators, and using functional genomic approaches, we experimentally characterize YAP and TAZ mutation effects and miR-590 and miR-200a regulation for TAZ. Hippo pathway activity is best characterized by a YAP/TAZ transcriptional target signature of 22 genes, which shows robust prognostic power across cancer types. Our elastic-net integrated modeling further reveals cancer-type-specific pathway regulators and associated cancer drivers. Our results highlight the importance of Hippo signaling in squamous cell cancers, characterized by frequent amplification of YAP/TAZ, high expression heterogeneity, and significant prognostic patterns. This study represents a systems-biology approach to characterizing key cancer signaling pathways in the post-genomic era. Wang et al. perform a comprehensive analysis of 19 Hippo core genes across 33 cancer types using multidimensional “omic” data from The Cancer Genome Atlas. They characterize Hippo pathway activity by a YAP/TAZ transcriptional target signature of 22 genes and highlight the importance of Hippo signaling in squamous cell cancers.

Scheda breve

Scheda completa

Scheda completa (DC)

	Parole chiave
	
			driver mutation; miRNA regulation; pan-cancer analysis; pathway activity; prognostic power; TAZ; TCGA; tumor subtype; YAP; Base Sequence; Cell Line, Tumor; Gene Expression Regulation, Neoplastic; Humans; MicroRNAs; Models, Biological; Mutation; Neoplasms; Prognosis; Protein-Serine-Threonine Kinases; Signal Transduction
		
	Settori scientifico-disciplinari dell'articolo
	
			Settore MED/27 - Neurochirurgia
		
	Data di pubblicazione
	
			2018
		
	Rivista in ANCE
	
			CELL REPORTS
		
	DOI
	
			https://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2018.10.001
		
	Tipologia
	
			Article (author)
		
	Appare nelle tipologie:
	
			01 - Articolo su periodico

File in questo prodotto:

File	Dimensione	Formato
1-s2.0-S221112471831564X-main.pdf accesso aperto Descrizione: Article Tipologia: Publisher's version/PDF Dimensione 3.09 MB Formato Adobe PDF Visualizza/Apri	3.09 MB	Adobe PDF	Visualizza/Apri

Pubblicazioni consigliate

I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.

Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/2434/997228

Citazioni

186

266

255

IRIS Institutional Research Information System - AIR Archivio Istituzionale della Ricerca