PUBERTAL INDUCTION IN GIRLS WITH HYPOGONADISM: ESTROGEN REPLACEMENT THERAPY OUTCOMES AND OPTIMIZATION OF PROGESTERONE INTRODUCTION

Background: Pubertal induction in girls with hypogonadism through estrogen replacement therapy (ERT) aims at mimicking physiological puberty. To date, the best induction regimen, being physiological and effective at the same time, is still to be established. Moreover, available data in the literature show a poor uterine development at the end of the induction in more than a half hypogonadal patients: this probably represents one of the most important contributing factors for negative pregnancy outcomes of this specific population. Aims: We analysed longitudinal data on pubertal induction in girls with hypogonadotropic hypogonadism or primary ovarian insufficiency (congenital, acquired, isolated or associated with multiple pituitary hormone deficiencies, either associated with Turner Syndrome or secondary to late effects of cancer treatment) in order to insight into auxological and uterine outcomes in the light of different underlying diagnosis and regimens used. Methods: Due to the lack of licensed specific hormone preparations for pubertal induction, randomized-controlled trials are not feasible; thus, a multicentre clinical registry was created. Out of 106 hypogonadal girls (chronological age>10.9 years, Tanner stage≤2) who received ERT for pubertal induction, we considered 95 girls (median age 13.5 years) treated with transdermal (TD) 17β-estradiol patches for at least one year (median 3.3 years). Induction was started at a median dose of 0.14 mcg/kg/day TD 17β-estradiol, with a six-monthly increase. Auxological, biochemical (estradiol levels) and radiological (pelvic US) data were collected at baseline and during follow-up. In 61/95 girls, progesterone was introduced after a median of 2.2 years. Induction was considered completed for the 49/95 patients who were started on combined oral contraceptive (COC) or progesterone plus at least 50 mcg/day or 1 mcg/kg/day of TD 17β-estradiol. Results: At the end of induction, 90.0% patients had achieved Tanner stage IV and 41.0% Tanner stage V, the latter being associated with 17β-estradiol dose at progesterone introduction (P=0.034). Uterine longitudinal diameter (ULD) showed a gradual increase during ERT and a significant correlation with 17β-estradiol dosage (P<0.0001) at any point of induction. Nonetheless, the final ULD was>65 mm in only 17/45 (38%). At multiple regression analysis, a history of pelvic irradiation represented the major determinant of reduced final ULD (P=0.034). After correction for uterine irradiation, ULD was associated with 17β-estradiol dose at progesterone introduction (P=0.043). Final ULD was not significantly different from the one assed after COC introduction. Conclusions: Our results show that therapeutic goals should be individualized and tailored to the underlying different diagnostic categories. Moreover, adolescence represents a critical window for uterine and breast development: indeed, given the evidence that progestins may hamper the subsequent changes in uterus volume or the achievement of the last Tanner stage, such therapy should be started only in the presence of a concomitant adequate ERT dose and an appropriate clinical response (uterus and breast development). At present, data collection is ongoing to confirm these assumptions on a larger scale and to identify the best induction regimen for each diagnostic category, with particular focus on the specific needs of childhood cancer survivors.

Background: La terapia sostitutiva estroprogestinica ai fini dell’induzione puberale nelle pazienti affette da ipogonadismo è volta a mimare i fisiologici cambiamenti che avvengono durante la pubertà. Tuttavia, al momento in letteratura non vi è ancora una consensus sul migliore schema terapeutico da utilizzare, tale da essere al contempo fisiologico ed efficace. In particolare, i dati presenti in letteratura mostrano come più della metà delle pazienti affette da ipogonadismo presenti un’insufficiente maturazione uterina al termine dell’induzione, elemento in gran parte responsabile degli insoddisfacenti outcome di concepimento di questa categoria di pazienti. Scopo: Analizzare longitudinalmente dati di induzione puberale in pazienti affette da ipogonadismo ipogonadotropo o insufficienza ovarica primitiva da qualsiasi causa (congenita, acquisita, isolata o associata ad altri deficit ipofisari, nell’ambito della Sindrome di Turner o secondaria a chemoterapici gonadotossici) con particolare attenzione agli outcomes auxologici e allo sviluppo uterino, in relazione alle sottostanti differenti categorie diagnostiche e ai diversi schemi utilizzati. Pazienti e Metodi: A questo scopo, nell’impossibilità di creare studi randomizzati controllati, in assenza di preparati estrogenici specificamente approvati per la popolazione pediatrica, è stato creato un registro multicentrico. Delle 106 ragazze affette da ipogonadismo (di età superiore a 11 anni e con stadio Tanner≤2) che hanno ricevuto terapia estroprogestinica allo scopo di induzione puberale incluse nel registro, abbiamo considerato 95 pazienti (età media 13.5 anni) trattate con 17β-estradiolo in formulazione transdermica (TD) per almeno un anno (mediana di trattamento 3.3 anni). L'induzione è stata iniziata con una dose mediana di 17β-estradiolo TD di 0.14 mcg/kg/die, con graduali incrementi a cadenza semestrale. I dati auxologici, biochimici (livelli di estradiolo) e radiologici (ecografia pelvica) sono stati raccolti al basale e durante il follow-up. In 61/95 ragazze, il progesterone è stato introdotto dopo un intervallo mediano di 2.2 anni. L'induzione è stata considerata completata per le 49/95 pazienti che avevano iniziato una terapia contraccettiva orale combinata (COC) o introdotto il progestinico ad un concomitante dosaggio di 17β-estradiolo TD di almeno 50 mcg/die o 1 mcg/kg/die. Risultati: Al termine dell’induzione, il 90.0% delle pazienti aveva raggiunto lo stadio Tanner IV ed il 41.0% lo stadio V. In particolare, il raggiungimento dell’ultimo stadio di Tanner (Tanner V) è risultato positivamente associato alla dose di 17β-estradiolo all’introduzione del progestinico (P=0.034). Il diametro longitudinale uterino ha mostrato un graduale aumento durante la terapia estrogenica ed è risultato significativamente correlato alla dose di 17β-estradiolo in ogni momento dell’induzione (P<0.0001). Tuttavia, il diametro longitudinale finale è risultato superiore a 65 mm in soli 17/45 pazienti (38%). Alla regressione lineare, la presenza di un’anamnesi positiva per pregressa irradiazione pelvica è risultata il maggior determinante l’insufficiente maturazione uterina (P=0.034). Dopo correzione per irradiazione pelvica, il diametro longitudinale uterino è risultato associato alla dose di 17β-estradiolo all’introduzione del progestinico (P=0.043). Inoltre, il diametro uterino longitudinale finale non si è mostrato significativamente differente da quello valutato dopo almeno sei mesi dall’introduzione della terapia COC. Conclusioni: L’analisi della presente coorte di pazienti affette da ipogonadismo, ha messo in luce come il raggiungimento degli obiettivi terapeutici debba essere individualizzato e contestualizzato in relazione alla patologia di base. Il periodo adolescenziale rappresenta, per tutte le ragazze, una finestra temporale fondamentale ai fini del raggiungimento di una corretta maturazione uterina e mammaria. Pertanto, data l’evidenza di come l’introduzione del progestinico impedisca qualsiasi successiva variazione in termini di volume uterino e porti al mancato raggiungimento dell’ultimo stadio di Tanner, tale terapia dovrebbe essere introdotta solo in presenza di un’adeguata dose estrogenica e di un’appropriata risposta clinica (uterina e mammaria). La prosecuzione della raccolta dei dati attraverso il registro permetterà di confermare tali risultati su larga scala, al fine di individuare lo schema terapeutico migliore in ogni specifica categoria di pazienti, in particolare nella delicata popolazione delle ragazze “cancer survivors”.