X Chromosome Contribution to the Genetic Architecture of Primary Biliary Cholangitis

Asselta, R.; Paraboschi, E.M.; Gerussi, A.; Cordell, H.J.; Mells, G.F.; Sandford, R.N.; Jones, D.E.; Nakamura, M.; Ueno, K.; Hitomi, Y.; Kawashima, M.; Nishida, N.; Tokunaga, K.; Nagasaki, M.; Tanaka, A.; Tang, R.; Li, Z.; Shi, Y.; Liu, X.; Xiong, M.; Hirschfield, G.; Siminovitch, K.A.; Walker, E.; Xie, G.; Mason, A.; Myers, R.; Peltekian, K.; Ghent, C.; Atkinson, E.; Juran, B.; Lazaridis, K.; Lu, Y.; Gu, X.; Jing, K.; Amos, C.; Affronti, A.; Brunetto, M.; Coco, B.; Spinzi, G.; Elia, G.; Ferrari, C.; Lleo, A.; Muratori, L.; Muratori, P.; Portincasa, P.; Colli, A.; Bruno, S.; Colloredo, G.; Azzaroli, F.; Andreone, P.; Bragazzi, M.; Alvaro, D.; Cardinale, V.; Cazzagon, N.; Rigamonti, C.; Floreani, A.; Rosina, F.; Ciaccio, A.; Cristoferi, L.; D'Amato, D.; Malinverno, F.; Mancuso, C.; Massironi, S.; Milani, C.; O'Donnell, S.E.; Ronca, V.; Barisani, D.; Lampertico, P.; Donato, F.; Fagiuoli, S.; Almasio, P.L.; Giannini, E.; Cursaro, C.; Colombo, M.; Valenti, L.; Miele, L.; Andriulli, A.; Niro, G.A.; Grattagliano, I.; Morini, L.; Casella, G.; Vinci, M.; Battezzati, P.M.; Crosignani, A.; Zuin, M.; Mattalia, A.; Calvaruso, V.; Colombo, S.; Benedetti, A.; Marzioni, M.; Galli, A.; Marra, F.; Tarocchi, M.; Picciotto, A.; Morisco, F.; Fabris, L.; Croce, L.S.; Tiribelli, C.; Toniutto, P.; Strazzabosco, M.; Ch'Ng, C.L.; Rahman, M.; Yapp, T.; Sturgess, R.; Healey, C.; Czajkowski, M.; Gunasekera, A.; Gyawali, P.; Premchand, P.; Kapur, K.; Marley, R.; Foster, G.; Watson, A.; Dias, A.; Subhani, J.; Harvey, R.; Mccorry, R.; Ramanaden, D.; Gasem, J.; Evans, R.; Mathialahan, T.; Shorrock, C.; Lipscomb, G.; Southern, P.; Tibble, J.; Gorard, D.; Palegwala, A.; Jones, S.; Dawwas, M.; Alexander, G.; Dolwani, S.; Prince, M.; Foxton, M.; Elphick, D.; Mitchison, H.; Gooding, I.; Karmo, M.; Saksena, S.; Mendall, M.; Patel, M.; Ede, R.; Austin, A.; Sayer, J.; Hankey, L.; Hovell, C.; Fisher, N.; Carter, M.; Koss, K.; Piotrowicz, A.; Grimley, C.; Neal, D.; Lim, G.; Levi, S.; Ala, A.; Broad, A.; Saeed, A.; Wood, G.; Brown, J.; Wilkinson, M.; Gordon, H.; Ramage, J.; Ridpath, J.; Ngatchu, T.; Grover, B.; Shaukat, S.; Shidrawi, R.; Abouda, G.; Ali, F.; Rees, I.; Salam, I.; Narain, M.; Brown, A.; Taylor-Robinson, S.; Williams, S.; Grellier, L.; Banim, P.; Das, D.; Chilton, A.; Heneghan, M.; Curtis, H.; Gess, M.; Drake, I.; Aldersley, M.; Davies, M.; Jones, R.; Mcnair, A.; Srirajaskanthan, R.; Pitcher, M.; Sen, S.; Bird, G.; Barnardo, A.; Kitchen, P.; Yoong, K.; Chirag, O.; Sivaramakrishnan, N.; Macfaul, G.; Jones, D.; Shah, A.; Evans, C.; Saha, S.; Pollock, K.; Bramley, P.; Mukhopadhya, A.; Fraser, A.; Mills, P.; Shallcross, C.; Campbell, S.; Bathgate, A.; Shepherd, A.; Dillon, J.; Rushbrook, S.; Przemioslo, R.; Macdonald, C.; Metcalf, J.; Shmueli, U.; Davis, A.; Naqvi, A.; Lee, T.; Ryder, S.D.; Collier, J.; Klass, H.; Ninkovic, M.; Cramp, M.; Sharer, N.; Aspinall, R.; Goggin, P.; Ghosh, D.; Douds, A.; Hoeroldt, B.; Booth, J.; Williams, E.; Hussaini, H.; Stableforth, W.; Ayres, R.; Thorburn, D.; Marshall, E.; Burroughs, A.; Mann, S.; Lombard, M.; Richardson, P.; Patanwala, I.; Maltby, J.; Brookes, M.; Mathew, R.; Vyas, S.; Singhal, S.; Gleeson, D.; Misra, S.; Butterworth, J.; George, K.; Harding, T.; Douglass, A.; Panter, S.; Shearman, J.; Bray, G.; Butcher, G.; Forton, D.; Mclindon, J.; Cowan, M.; Whatley, G.; Mandal, A.; Gupta, H.; Sanghi, P.; Jain, S.; Pereira, S.; Prasad, G.; Watts, G.; Wright, M.; Neuberger, J.; Gordon, F.; Unitt, E.; Grant, A.; Delahooke, T.; Higham, A.; Brind, A.; Cox, M.; Ramakrishnan, S.; King, A.; Collins, C.; Whalley, S.; Li, A.; Fraser, J.; Bell, A.; Wong, V.S.; Singhal, A.; Gee, I.; Ang, Y.; Ransford, R.; Gotto, J.; Millson, C.; Bowles, J.; Thomas, C.; Harrison, M.; Galaska, R.; Kendall, J.; Whiteman, J.; Lawlor, C.; Gray, C.; Elliott, K.; Mulvaney-Jones, C.; Hobson, L.; Van Duyvenvoorde, G.; Loftus, A.; Seward, K.; Penn, R.; Maiden, J.; Damant, R.; Hails, J.; Cloudsdale, R.; Silvestre, V.; Glenn, S.; Dungca, E.; Wheatley, N.; Doyle, H.; Kent, M.; Hamilton, C.; Braim, D.; Wooldridge, H.; Abrahams, R.; Paton, A.; Lancaster, N.; Gibbins, A.; Hogben, K.; Desousa, P.; Muscariu, F.; Musselwhite, J.; Mckay, A.; Tan, L.; Foale, C.; Brighton, J.; Flahive, K.; Nambela, E.; Townshend, P.; Ford, C.; Holder, S.; Palmer, C.; Featherstone, J.; Nasseri, M.; Sadeghian, J.; Williams, B.; Thomas, C.; Rolls, S.-.; Hynes, A.; Duggan, C.; Jones, S.; Crossey, M.; Stansfield, G.; Macnicol, C.; Wilkins, J.; Wilhelmsen, E.; Raymode, P.; Lee, H.-.; Durant, E.; Bishop, R.; Ncube, N.; Tripoli, S.; Casey, R.; Cowley, C.; Miller, R.; Houghton, K.; Ducker, S.; Wright, F.; Bird, B.; Baxter, G.; Keggans, J.; Hughes, M.; Grieve, E.; Young, K.; Williams, D.; Ocker, K.; Hines, F.; Martin, K.; Innes, C.; Valliani, T.; Fairlamb, H.; Thornthwaite, S.; Eastick, A.; Tanqueray, E.; Morrison, J.; Holbrook, B.; Browning, J.; Walker, K.; Congreave, S.; Verheyden, J.; Slininger, S.; Stafford, L.; O'Donnell, D.; Ainsworth, M.; Lord, S.; Kent, L.; March, L.; Dickson, C.; Simpson, D.; Longhurst, B.; Hayes, M.; Shpuza, E.; White, N.; Besley, S.; Pearson, S.; Wright, A.; Jones, L.; Gunter, E.; Dewhurst, H.; Fouracres, A.; Farrington, L.; Graves, L.; Marriott, S.; Leoni, M.; Tyrer, D.; Martin, K.; Dali-kemmery, L.; Lambourne, V.; Green, M.; Sirdefield, D.; Amor, K.; Colley, J.; Shinder, B.; Jones, J.; Mills, M.; Carnahan, M.; Taylor, N.; Boulton, K.; Tregonning, J.; Brown, C.; Clifford, G.; Archer, E.; Hamilton, M.; Curtis, J.; Shewan, T.; Walsh, S.; Warner, K.; Netherton, K.; Mupudzi, M.; Gunson, B.; Gitahi, J.; Gocher, D.; Batham, S.; Pateman, H.; Desmennu, S.; Conder, J.; Clement, D.; Gallagher, S.; Orpe, J.; Chan, P.; Currie, L.; O'Donohoe, L.; Oblak, M.; Morgan, L.; Quinn, M.; Amey, I.; Baird, Y.; Cotterill, D.; Cumlat, L.; Winter, L.; Greer, S.; Spurdle, K.; Allison, J.; Dyer, S.; Sweeting, H.; Kordula, J.; Aiba, Y.; Nakamura, H.; Abiru, S.; Nagaoka, S.; Komori, A.; Yatsuhashi, H.; Ishibashi, H.; Ito, M.; Kawai, Y.; Kohn, S.-.; Gervais, O.; Migita, K.; Katsushima, S.; Naganuma, A.; Sugi, K.; Komatsu, T.; Mannami, T.; Matsushita, K.; Yoshizawa, K.; Makita, F.; Nikami, T.; Nishimura, H.; Kouno, H.; Kouno, H.; Ota, H.; Komura, T.; Nakamura, Y.; Shimada, M.; Hirashima, N.; Komeda, T.; Ario, K.; Nakamuta, M.; Yamashita, T.; Furuta, K.; Kikuchi, M.; Naeshiro, N.; Takahashi, H.; Mano, Y.; Tsunematsu, S.; Yabuuchi, I.; Shimada, Y.; Yamauchi, K.; Sugimoto, R.; Sakai, H.; Mita, E.; Koda, M.; Tsuruta, S.; Kamitsukasa, H.; Sato, T.; Masaki, N.; Kobata, T.; Fukushima, N.; Higuchi, N.; Ohara, Y.; Muro, T.; Takesaki, E.; Takaki, H.; Yamamoto, T.; Kato, M.; Nagaoki, Y.; Hayashi, S.; Ishida, J.; Watanabe, Y.; Kobayashi, M.; Koga, M.; Saoshiro, T.; Yagura, M.; Hirata, K.; Takikawa, H.; Ohira, H.; Zeniya, M.; Abe, M.; Onji, M.; Kaneko, S.; Honda, M.; Arai, K.; Arinaga-Hino, T.; Hashimoto, E.; Taniai, M.; Umemura, T.; Joshita, S.; Nakao, K.; Ichikawa, T.; Shibata, H.; Yamagiwa, S.; Seike, M.; Honda, K.; Sakisaka, S.; Takeyama, Y.; Harada, M.; Senju, M.; Yokosuka, O.; Kanda, T.; Ueno, Y.; Kikuchi, K.; Ebinuma, H.; Himoto, T.; Yasunami, M.; Murata, K.; Mizokami, M.; Shimoda, S.; Miyake, Y.; Takaki, A.; Yamamoto, K.; Hirano, K.; Ichida, T.; Ido, A.; Tsubouchi, H.; Chayama, K.; Harada, K.; Nakanuma, Y.; Maehara, Y.; Taketomi, A.; Shirabe, K.; Soejima, Y.; Mori, A.; Yagi, S.; Uemoto, S.; Tanaka, T.; Yamashiki, N.; Tamura, S.; Sugawara, Y.; Kokudo, N.; Carbone, M.; Cardamone, G.; Duga, S.; Gershwin, M.E.; Seldin, M.F.; Invernizzi, P.

doi:10.1053/j.gastro.2021.02.061

Background & Aims: Genome-wide association studies in primary biliary cholangitis (PBC) have failed to find X chromosome (chrX) variants associated with the disease. Here, we specifically explore the chrX contribution to PBC, a sexually dimorphic complex autoimmune disease. Methods: We performed a chrX-wide association study, including genotype data from 5 genome-wide association studies (from Italy, United Kingdom, Canada, China, and Japan; 5244 case patients and 11,875 control individuals). Results: Single-marker association analyses found approximately 100 loci displaying P < 5 × 10–4, with the most significant being a signal within the OTUD5 gene (rs3027490; P = 4.80 × 10–6; odds ratio [OR], 1.39; 95% confidence interval [CI], 1.028–1.88; Japanese cohort). Although the transethnic meta-analysis evidenced only a suggestive signal (rs2239452, mapping within the PIM2 gene; OR, 1.17; 95% CI, 1.09–1.26; P = 9.93 × 10–8), the population-specific meta-analysis showed a genome-wide significant locus in East Asian individuals pointing to the same region (rs7059064, mapping within the GRIPAP1 gene; P = 6.2 × 10–9; OR, 1.33; 95% CI, 1.21–1.46). Indeed, rs7059064 tags a unique linkage disequilibrium block including 7 genes: TIMM17B, PQBP1, PIM2, SLC35A2, OTUD5, KCND1, and GRIPAP1, as well as a superenhancer (GH0XJ048933 within OTUD5) targeting all these genes. GH0XJ048933 is also predicted to target FOXP3, the main T-regulatory cell lineage specification factor. Consistently, OTUD5 and FOXP3 RNA levels were up-regulated in PBC case patients (1.75- and 1.64-fold, respectively). Conclusions: This work represents the first comprehensive study, to our knowledge, of the chrX contribution to the genetics of an autoimmune liver disease and shows a novel PBC-related genome-wide significant locus.

X Chromosome Contribution to the Genetic Architecture of Primary Biliary Cholangitis / R. Asselta, E.M. Paraboschi, A. Gerussi, H.J. Cordell, G.F. Mells, R.N. Sandford, D.E. Jones, M. Nakamura, K. Ueno, Y. Hitomi, M. Kawashima, N. Nishida, K. Tokunaga, M. Nagasaki, A. Tanaka, R. Tang, Z. Li, Y. Shi, X. Liu, M. Xiong, G. Hirschfield, K.A. Siminovitch, E. Walker, G. Xie, A. Mason, R. Myers, K. Peltekian, C. Ghent, E. Atkinson, B. Juran, K. Lazaridis, Y. Lu, X. Gu, K. Jing, C. Amos, A. Affronti, M. Brunetto, B. Coco, G. Spinzi, G. Elia, C. Ferrari, A. Lleo, L. Muratori, P. Muratori, P. Portincasa, A. Colli, S. Bruno, G. Colloredo, F. Azzaroli, P. Andreone, M. Bragazzi, D. Alvaro, V. Cardinale, N. Cazzagon, C. Rigamonti, A. Floreani, F. Rosina, A. Ciaccio, L. Cristoferi, D. D'Amato, F. Malinverno, C. Mancuso, S. Massironi, C. Milani, S.E. O'Donnell, V. Ronca, D. Barisani, P. Lampertico, F. Donato, S. Fagiuoli, P.L. Almasio, E. Giannini, C. Cursaro, M. Colombo, L. Valenti, L. Miele, A. Andriulli, G.A. Niro, I. Grattagliano, L. Morini, G. Casella, M. Vinci, P.M. Battezzati, A. Crosignani, M. Zuin, A. Mattalia, V. Calvaruso, S. Colombo, A. Benedetti, M. Marzioni, A. Galli, F. Marra, M. Tarocchi, A. Picciotto, F. Morisco, L. Fabris, L.S. Croce, C. Tiribelli, P. Toniutto, M. Strazzabosco, C.L. Ch'ng, M. Rahman, T. Yapp, R. Sturgess, C. Healey, M. Czajkowski, A. Gunasekera, P. Gyawali, P. Premchand, K. Kapur, R. Marley, G. Foster, A. Watson, A. Dias, J. Subhani, R. Harvey, R. McCorry, D. Ramanaden, J. Gasem, R. Evans, T. Mathialahan, C. Shorrock, G. Lipscomb, P. Southern, J. Tibble, D. Gorard, A. Palegwala, S. Jones, M. Dawwas, G. Alexander, S. Dolwani, M. Prince, M. Foxton, D. Elphick, H. Mitchison, I. Gooding, M. Karmo, S. Saksena, M. Mendall, M. Patel, R. Ede, A. Austin, J. Sayer, L. Hankey, C. Hovell, N. Fisher, M. Carter, K. Koss, A. Piotrowicz, C. Grimley, D. Neal, G. Lim, S. Levi, A. Ala, A. Broad, A. Saeed, G. Wood, J. Brown, M. Wilkinson, H. Gordon, J. Ramage, J. Ridpath, T. Ngatchu, B. Grover, S. Shaukat, R. Shidrawi, G. Abouda, F. Ali, I. Rees, I. Salam, M. Narain, A. Brown, S. Taylor-Robinson, S. Williams, L. Grellier, P. Banim, D. Das, A. Chilton, M. Heneghan, H. Curtis, M. Gess, I. Drake, M. Aldersley, M. Davies, R. Jones, A. McNair, R. Srirajaskanthan, M. Pitcher, S. Sen, G. Bird, A. Barnardo, P. Kitchen, K. Yoong, O. Chirag, N. Sivaramakrishnan, G. MacFaul, D. Jones, A. Shah, C. Evans, S. Saha, K. Pollock, P. Bramley, A. Mukhopadhya, A. Fraser, P. Mills, C. Shallcross, S. Campbell, A. Bathgate, A. Shepherd, J. Dillon, S. Rushbrook, R. Przemioslo, C. Macdonald, J. Metcalf, U. Shmueli, A. Davis, A. Naqvi, T. Lee, S.D. Ryder, J. Collier, H. Klass, M. Ninkovic, M. Cramp, N. Sharer, R. Aspinall, P. Goggin, D. Ghosh, A. Douds, B. Hoeroldt, J. Booth, E. Williams, H. Hussaini, W. Stableforth, R. Ayres, D. Thorburn, E. Marshall, A. Burroughs, S. Mann, M. Lombard, P. Richardson, I. Patanwala, J. Maltby, M. Brookes, R. Mathew, S. Vyas, S. Singhal, D. Gleeson, S. Misra, J. Butterworth, K. George, T. Harding, A. Douglass, S. Panter, J. Shearman, G. Bray, G. Butcher, D. Forton, J. Mclindon, M. Cowan, G. Whatley, A. Mandal, H. Gupta, P. Sanghi, S. Jain, S. Pereira, G. Prasad, G. Watts, M. Wright, J. Neuberger, F. Gordon, E. Unitt, A. Grant, T. Delahooke, A. Higham, A. Brind, M. Cox, S. Ramakrishnan, A. King, C. Collins, S. Whalley, A. Li, J. Fraser, A. Bell, V.S. Wong, A. Singhal, I. Gee, Y. Ang, R. Ransford, J. Gotto, C. Millson, J. Bowles, C. Thomas, M. Harrison, R. Galaska, J. Kendall, J. Whiteman, C. Lawlor, C. Gray, K. Elliott, C. Mulvaney-Jones, L. Hobson, G. Van Duyvenvoorde, A. Loftus, K. Seward, R. Penn, J. Maiden, R. Damant, J. Hails, R. Cloudsdale, V. Silvestre, S. Glenn, E. Dungca, N. Wheatley, H. Doyle, M. Kent, C. Hamilton, D. Braim, H. Wooldridge, R. Abrahams, A. Paton, N. Lancaster, A. Gibbins, K. Hogben, P. Desousa, F. Muscariu, J. Musselwhite, A. McKay, L. Tan, C. Foale, J. Brighton, K. Flahive, E. Nambela, P. Townshend, C. Ford, S. Holder, C. Palmer, J. Featherstone, M. Nasseri, J. Sadeghian, B. Williams, C. Thomas, S.-. Rolls, A. Hynes, C. Duggan, S. Jones, M. Crossey, G. Stansfield, C. MacNicol, J. Wilkins, E. Wilhelmsen, P. Raymode, H.-. Lee, E. Durant, R. Bishop, N. Ncube, S. Tripoli, R. Casey, C. Cowley, R. Miller, K. Houghton, S. Ducker, F. Wright, B. Bird, G. Baxter, J. Keggans, M. Hughes, E. Grieve, K. Young, D. Williams, K. Ocker, F. Hines, K. Martin, C. Innes, T. Valliani, H. Fairlamb, S. Thornthwaite, A. Eastick, E. Tanqueray, J. Morrison, B. Holbrook, J. Browning, K. Walker, S. Congreave, J. Verheyden, S. Slininger, L. Stafford, D. O'Donnell, M. Ainsworth, S. Lord, L. Kent, L. March, C. Dickson, D. Simpson, B. Longhurst, M. Hayes, E. Shpuza, N. White, S. Besley, S. Pearson, A. Wright, L. Jones, E. Gunter, H. Dewhurst, A. Fouracres, L. Farrington, L. Graves, S. Marriott, M. Leoni, D. Tyrer, K. Martin, L. Dali-kemmery, V. Lambourne, M. Green, D. Sirdefield, K. Amor, J. Colley, B. Shinder, J. Jones, M. Mills, M. Carnahan, N. Taylor, K. Boulton, J. Tregonning, C. Brown, G. Clifford, E. Archer, M. Hamilton, J. Curtis, T. Shewan, S. Walsh, K. Warner, K. Netherton, M. Mupudzi, B. Gunson, J. Gitahi, D. Gocher, S. Batham, H. Pateman, S. Desmennu, J. Conder, D. Clement, S. Gallagher, J. Orpe, P. Chan, L. Currie, L. O'Donohoe, M. Oblak, L. Morgan, M. Quinn, I. Amey, Y. Baird, D. Cotterill, L. Cumlat, L. Winter, S. Greer, K. Spurdle, J. Allison, S. Dyer, H. Sweeting, J. Kordula, Y. Aiba, H. Nakamura, S. Abiru, S. Nagaoka, A. Komori, H. Yatsuhashi, H. Ishibashi, M. Ito, Y. Kawai, S.-. Kohn, O. Gervais, K. Migita, S. Katsushima, A. Naganuma, K. Sugi, T. Komatsu, T. Mannami, K. Matsushita, K. Yoshizawa, F. Makita, T. Nikami, H. Nishimura, H. Kouno, H. Kouno, H. Ota, T. Komura, Y. Nakamura, M. Shimada, N. Hirashima, T. Komeda, K. Ario, M. Nakamuta, T. Yamashita, K. Furuta, M. Kikuchi, N. Naeshiro, H. Takahashi, Y. Mano, S. Tsunematsu, I. Yabuuchi, Y. Shimada, K. Yamauchi, R. Sugimoto, H. Sakai, E. Mita, M. Koda, S. Tsuruta, H. Kamitsukasa, T. Sato, N. Masaki, T. Kobata, N. Fukushima, N. Higuchi, Y. Ohara, T. Muro, E. Takesaki, H. Takaki, T. Yamamoto, M. Kato, Y. Nagaoki, S. Hayashi, J. Ishida, Y. Watanabe, M. Kobayashi, M. Koga, T. Saoshiro, M. Yagura, K. Hirata, H. Takikawa, H. Ohira, M. Zeniya, M. Abe, M. Onji, S. Kaneko, M. Honda, K. Arai, T. Arinaga-Hino, E. Hashimoto, M. Taniai, T. Umemura, S. Joshita, K. Nakao, T. Ichikawa, H. Shibata, S. Yamagiwa, M. Seike, K. Honda, S. Sakisaka, Y. Takeyama, M. Harada, M. Senju, O. Yokosuka, T. Kanda, Y. Ueno, K. Kikuchi, H. Ebinuma, T. Himoto, M. Yasunami, K. Murata, M. Mizokami, S. Shimoda, Y. Miyake, A. Takaki, K. Yamamoto, K. Hirano, T. Ichida, A. Ido, H. Tsubouchi, K. Chayama, K. Harada, Y. Nakanuma, Y. Maehara, A. Taketomi, K. Shirabe, Y. Soejima, A. Mori, S. Yagi, S. Uemoto, T. Tanaka, N. Yamashiki, S. Tamura, Y. Sugawara, N. Kokudo, M. Carbone, G. Cardamone, S. Duga, M.E. Gershwin, M.F. Seldin, P. Invernizzi. - In: GASTROENTEROLOGY. - ISSN 0016-5085. - 160:7(2021 Jun), pp. 2483-2495.e26. [10.1053/j.gastro.2021.02.061]

X Chromosome Contribution to the Genetic Architecture of Primary Biliary Cholangitis

Asselta R.;Paraboschi E. M.;Gerussi A.;Cordell H. J.;Mells G. F.;Sandford R. N.;Jones D. E.;Nakamura M.;Ueno K.;Hitomi Y.;Kawashima M.;Nishida N.;Tokunaga K.;Nagasaki M.;Tanaka A.;Tang R.;Li Z.;Shi Y.;Liu X.;Xiong M.;Hirschfield G.;Siminovitch K. A.;Walker E.;Xie G.;Mason A.;Myers R.;Peltekian K.;Ghent C.;Atkinson E.;Juran B.;Lazaridis K.;Lu Y.;Gu X.;Jing K.;Amos C.;Affronti A.;Brunetto M.;Coco B.;Spinzi G.;Elia G.;Ferrari C.;Lleo A.;Muratori L.;Muratori P.;Portincasa P.;Colli A.;Bruno S.;Colloredo G.;Azzaroli F.;Andreone P.;Bragazzi M.;Alvaro D.;Cardinale V.;Cazzagon N.;Rigamonti C.;Floreani A.;Rosina F.;Ciaccio A.;Cristoferi L.;D'Amato D.;Malinverno F.;Mancuso C.;Massironi S.;Milani C.;O'Donnell S. E.;Ronca V.;Barisani D.;P. Lampertico;Donato F.;Fagiuoli S.;Almasio P. L.;Giannini E.;Cursaro C.;Colombo M.;L. Valenti^{Membro del Collaboration Group};Miele L.;Andriulli A.;Niro G. A.;Grattagliano I.;Morini L.;Casella G.;Vinci M.;P.M. Battezzati;Crosignani A.;Zuin M.;Mattalia A.;Calvaruso V.;Colombo S.;Benedetti A.;Marzioni M.;Galli A.;Marra F.;Tarocchi M.;Picciotto A.;Morisco F.;Fabris L.;Croce L. S.;Tiribelli C.;Toniutto P.;Strazzabosco M.;Ch'ng C. L.;Rahman M.;Yapp T.;Sturgess R.;Healey C.;Czajkowski M.;Gunasekera A.;Gyawali P.;Premchand P.;Kapur K.;Marley R.;Foster G.;Watson A.;Dias A.;Subhani J.;Harvey R.;McCorry R.;Ramanaden D.;Gasem J.;Evans R.;Mathialahan T.;Shorrock C.;Lipscomb G.;Southern P.;Tibble J.;Gorard D.;Palegwala A.;Jones S.;Dawwas M.;Alexander G.;Dolwani S.;Prince M.;Foxton M.;Elphick D.;Mitchison H.;Gooding I.;Karmo M.;Saksena S.;Mendall M.;Patel M.;Ede R.;Austin A.;Sayer J.;Hankey L.;Hovell C.;Fisher N.;Carter M.;Koss K.;Piotrowicz A.;Grimley C.;Neal D.;Lim G.;Levi S.;Ala A.;Broad A.;Saeed A.;Wood G.;Brown J.;Wilkinson M.;Gordon H.;Ramage J.;Ridpath J.;Ngatchu T.;Grover B.;Shaukat S.;Shidrawi R.;Abouda G.;Ali F.;Rees I.;Salam I.;Narain M.;Brown A.;Taylor-Robinson S.;Williams S.;Grellier L.;Banim P.;Das D.;Chilton A.;Heneghan M.;Curtis H.;Gess M.;Drake I.;Aldersley M.;Davies M.;Jones R.;McNair A.;Srirajaskanthan R.;Pitcher M.;Sen S.;Bird G.;Barnardo A.;Kitchen P.;Yoong K.;Chirag O.;Sivaramakrishnan N.;MacFaul G.;Jones D.;Shah A.;Evans C.;Saha S.;Pollock K.;Bramley P.;Mukhopadhya A.;Fraser A.;Mills P.;Shallcross C.;Campbell S.;Bathgate A.;Shepherd A.;Dillon J.;Rushbrook S.;Przemioslo R.;Macdonald C.;Metcalf J.;Shmueli U.;Davis A.;Naqvi A.;Lee T.;Ryder S. D.;Collier J.;Klass H.;Ninkovic M.;Cramp M.;Sharer N.;Aspinall R.;Goggin P.;Ghosh D.;Douds A.;Hoeroldt B.;Booth J.;Williams E.;Hussaini H.;Stableforth W.;Ayres R.;Thorburn D.;Marshall E.;Burroughs A.;Mann S.;Lombard M.;Richardson P.;Patanwala I.;Maltby J.;Brookes M.;Mathew R.;Vyas S.;Singhal S.;Gleeson D.;Misra S.;Butterworth J.;George K.;Harding T.;Douglass A.;Panter S.;Shearman J.;Bray G.;Butcher G.;Forton D.;Mclindon J.;Cowan M.;Whatley G.;Mandal A.;Gupta H.;Sanghi P.;Jain S.;Pereira S.;Prasad G.;Watts G.;Wright M.;Neuberger J.;Gordon F.;Unitt E.;Grant A.;Delahooke T.;Higham A.;Brind A.;Cox M.;Ramakrishnan S.;King A.;Collins C.;Whalley S.;Li A.;Fraser J.;Bell A.;Wong V. S.;Singhal A.;Gee I.;Ang Y.;Ransford R.;Gotto J.;Millson C.;Bowles J.;Thomas C.;Harrison M.;Galaska R.;Kendall J.;Whiteman J.;Lawlor C.;Gray C.;Elliott K.;Mulvaney-Jones C.;Hobson L.;Van Duyvenvoorde G.;Loftus A.;Seward K.;Penn R.;Maiden J.;Damant R.;Hails J.;Cloudsdale R.;Silvestre V.;Glenn S.;Dungca E.;Wheatley N.;Doyle H.;Kent M.;Hamilton C.;Braim D.;Wooldridge H.;Abrahams R.;Paton A.;Lancaster N.;Gibbins A.;Hogben K.;Desousa P.;Muscariu F.;Musselwhite J.;McKay A.;Tan L.;Foale C.;Brighton J.;Flahive K.;Nambela E.;Townshend P.;Ford C.;Holder S.;Palmer C.;Featherstone J.;Nasseri M.;Sadeghian J.;Williams B.;Thomas C.;Rolls S. -A.;Hynes A.;Duggan C.;Jones S.;Crossey M.;Stansfield G.;MacNicol C.;Wilkins J.;Wilhelmsen E.;Raymode P.;Lee H. -J.;Durant E.;Bishop R.;Ncube N.;Tripoli S.;Casey R.;Cowley C.;Miller R.;Houghton K.;Ducker S.;Wright F.;Bird B.;Baxter G.;Keggans J.;Hughes M.;Grieve E.;Young K.;Williams D.;Ocker K.;Hines F.;Martin K.;Innes C.;Valliani T.;Fairlamb H.;Thornthwaite S.;Eastick A.;Tanqueray E.;Morrison J.;Holbrook B.;Browning J.;Walker K.;Congreave S.;Verheyden J.;Slininger S.;Stafford L.;O'Donnell D.;Ainsworth M.;Lord S.;Kent L.;March L.;Dickson C.;Simpson D.;Longhurst B.;Hayes M.;Shpuza E.;White N.;Besley S.;Pearson S.;Wright A.;Jones L.;Gunter E.;Dewhurst H.;Fouracres A.;Farrington L.;Graves L.;Marriott S.;Leoni M.;Tyrer D.;Martin K.;Dali-kemmery L.;Lambourne V.;Green M.;Sirdefield D.;Amor K.;Colley J.;Shinder B.;Jones J.;Mills M.;Carnahan M.;Taylor N.;Boulton K.;Tregonning J.;Brown C.;Clifford G.;Archer E.;Hamilton M.;Curtis J.;Shewan T.;Walsh S.;Warner K.;Netherton K.;Mupudzi M.;Gunson B.;Gitahi J.;Gocher D.;Batham S.;Pateman H.;Desmennu S.;Conder J.;Clement D.;Gallagher S.;Orpe J.;Chan P.;Currie L.;O'Donohoe L.;Oblak M.;Morgan L.;Quinn M.;Amey I.;Baird Y.;Cotterill D.;Cumlat L.;Winter L.;Greer S.;Spurdle K.;Allison J.;Dyer S.;Sweeting H.;Kordula J.;Aiba Y.;Nakamura H.;Abiru S.;Nagaoka S.;Komori A.;Yatsuhashi H.;Ishibashi H.;Ito M.;Kawai Y.;Kohn S. -S.;Gervais O.;Migita K.;Katsushima S.;Naganuma A.;Sugi K.;Komatsu T.;Mannami T.;Matsushita K.;Yoshizawa K.;Makita F.;Nikami T.;Nishimura H.;Kouno H.;Kouno H.;Ota H.;Komura T.;Nakamura Y.;Shimada M.;Hirashima N.;Komeda T.;Ario K.;Nakamuta M.;Yamashita T.;Furuta K.;Kikuchi M.;Naeshiro N.;Takahashi H.;Mano Y.;Tsunematsu S.;Yabuuchi I.;Shimada Y.;Yamauchi K.;Sugimoto R.;Sakai H.;Mita E.;Koda M.;Tsuruta S.;Kamitsukasa H.;Sato T.;Masaki N.;Kobata T.;Fukushima N.;Higuchi N.;Ohara Y.;Muro T.;Takesaki E.;Takaki H.;Yamamoto T.;Kato M.;Nagaoki Y.;Hayashi S.;Ishida J.;Watanabe Y.;Kobayashi M.;Koga M.;Saoshiro T.;Yagura M.;Hirata K.;Takikawa H.;Ohira H.;Zeniya M.;Abe M.;Onji M.;Kaneko S.;Honda M.;Arai K.;Arinaga-Hino T.;Hashimoto E.;Taniai M.;Umemura T.;Joshita S.;Nakao K.;Ichikawa T.;Shibata H.;Yamagiwa S.;Seike M.;Honda K.;Sakisaka S.;Takeyama Y.;Harada M.;Senju M.;Yokosuka O.;Kanda T.;Ueno Y.;Kikuchi K.;Ebinuma H.;Himoto T.;Yasunami M.;Murata K.;Mizokami M.;Shimoda S.;Miyake Y.;Takaki A.;Yamamoto K.;Hirano K.;Ichida T.;Ido A.;Tsubouchi H.;Chayama K.;Harada K.;Nakanuma Y.;Maehara Y.;Taketomi A.;Shirabe K.;Soejima Y.;Mori A.;Yagi S.;Uemoto S.;Tanaka T.;Yamashiki N.;Tamura S.;Sugawara Y.;Kokudo N.;Carbone M.;Cardamone G.;Duga S.;Gershwin M. E.;Seldin M. F.;Invernizzi P.

2021

Abstract

Background & Aims: Genome-wide association studies in primary biliary cholangitis (PBC) have failed to find X chromosome (chrX) variants associated with the disease. Here, we specifically explore the chrX contribution to PBC, a sexually dimorphic complex autoimmune disease. Methods: We performed a chrX-wide association study, including genotype data from 5 genome-wide association studies (from Italy, United Kingdom, Canada, China, and Japan; 5244 case patients and 11,875 control individuals). Results: Single-marker association analyses found approximately 100 loci displaying P < 5 × 10–4, with the most significant being a signal within the OTUD5 gene (rs3027490; P = 4.80 × 10–6; odds ratio [OR], 1.39; 95% confidence interval [CI], 1.028–1.88; Japanese cohort). Although the transethnic meta-analysis evidenced only a suggestive signal (rs2239452, mapping within the PIM2 gene; OR, 1.17; 95% CI, 1.09–1.26; P = 9.93 × 10–8), the population-specific meta-analysis showed a genome-wide significant locus in East Asian individuals pointing to the same region (rs7059064, mapping within the GRIPAP1 gene; P = 6.2 × 10–9; OR, 1.33; 95% CI, 1.21–1.46). Indeed, rs7059064 tags a unique linkage disequilibrium block including 7 genes: TIMM17B, PQBP1, PIM2, SLC35A2, OTUD5, KCND1, and GRIPAP1, as well as a superenhancer (GH0XJ048933 within OTUD5) targeting all these genes. GH0XJ048933 is also predicted to target FOXP3, the main T-regulatory cell lineage specification factor. Consistently, OTUD5 and FOXP3 RNA levels were up-regulated in PBC case patients (1.75- and 1.64-fold, respectively). Conclusions: This work represents the first comprehensive study, to our knowledge, of the chrX contribution to the genetics of an autoimmune liver disease and shows a novel PBC-related genome-wide significant locus.

Scheda breve

Scheda completa

Scheda completa (DC)

	Parole chiave
	
				Meta-analysis; Superenhancer; X-Wide Association Study
			
	Settori scientifico-disciplinari dell'articolo (sola visualizzazione)
	
				Settore MED/09 - Medicina Interna
			
	Data di pubblicazione
	
				giu-2021
			
	Data ahead of print o data di stampa
	
				4-mar-2021
			
	Rivista in ANCE
	
				GASTROENTEROLOGY
			
	DOI
	
				https://dx.doi.org/10.1053/j.gastro.2021.02.061
			
	URL
	
				https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0016508521004662?via=ihub
			
	Tipologia
	
				Article (author)
			
	Appare nelle tipologie:
	
				01 - Articolo su periodico

File in questo prodotto:

File	Dimensione	Formato
1-s2.0-S0016508521004662-main (1).pdf accesso riservato Tipologia: Publisher's version/PDF Dimensione 6.71 MB Formato Adobe PDF Visualizza/Apri Richiedi una copia	6.71 MB	Adobe PDF	Visualizza/Apri Richiedi una copia

Pubblicazioni consigliate

I documenti in IRIS sono protetti da copyright e tutti i diritti sono riservati, salvo diversa indicazione.

Utilizza questo identificativo per citare o creare un link a questo documento: https://hdl.handle.net/2434/861581

Citazioni

7

36

33

IRIS Institutional Research Information System - AIR Archivio Istituzionale della Ricerca