Pseudo-glicodendrimeri come inibitori di DC-SIGN

DC-SIGN (Dendritic Cell-Specific ICAM-3 Grabbing Non-Integrin) è un recettore delle cellule dendritiche in grado di riconoscere glicoproteine altamente mannosilate presenti sulla superficie di un ampio spettro di patogeni. Studi su sugar microarrays hanno infatti dimostrato che il recettore riconosce in modo selettivo e con buona affinita’ diversi oligosaccaridi del mannosio e alcuni oligosaccaridi fucosilati della serie Lewis.1,2 Si ipotizza che tale interazione giochi un ruolo importante nel processo infettivo, per esempio, HIV usa proprio DC-SIGN per infiltrarsi nel sistema immunitario dell’ospite.3 Il gruppo di ricerca di Siviglia, diretto dal Dr. Rojo, ha preparato dei polimeri a struttura dendritica polifunzionalizzati con mannosio:4 gli studi di affinità sul dendrimero recante 32 copie dello zucchero hanno mostrato che questo riesce ad inibire (IC50 337nM) l’interazione tra DC-SIGN e un modello virale pseudo-Ebola. Risultati così positivi hanno suscitato il nostro interesse verso potenziali applicazioni di questi sistemi come composti antivirali,5,6 tenendo però conto del fatto che, quando utilizzati in vivo, essi sono riconosciuti e degradati dalle glicosilasi. Per ovviare a questo inconveniente si è pensato di ottenere strutture piu’ stabili inserendo nei costrutti dei mimici che mantengano la capacità di binding al recettore. Il nostro gruppo di ricerca ha una vasta esperienza nella preparazione di pseudo-oligosaccaridi7-9 e ha dimostrato come questi possano interagire con le lectine pur avendo velocità di degradazione inferiore rispetto agli oligosaccaridi naturali. Uno di questi composti è lo pseudo–mannobioside 1 che mima il Man-α-1,2-Man10 e può essere considerato, insieme ad altri, un buon candidato da legare allo scaffold multivalente e per testarne l’affinità a DC-SIGN. La sintesi dei dendrimeri poli pseudo-glicosilati e’ stata realizzata secondo lo schema riportato, ottenendo un loading medio di 26 copie dello pseudo-mannobioside 1. I test biologici sono stati effettuati con un sensore SPR funzionalizzato con DC-SIGN 11-13 e hanno mostrato che, nonostante il loading inferiore, l’attività di 2 è 6.5 volte maggiore rispetto a quella del dendrimero che contiene 32 unita’ di mannosio. I risultati di questi studi preliminari sono molto incoraggianti per lo sviluppo di nuovi antivirali che hanno DC-SIGN come target molecolare.