The interaction of ADP with its platelet receptor P2Y12 plays a crucial role in platelet activation and thrombogenesis. This article reviews the pharmacology and clinical trials of specific antagonists of P2Y12. Clopidogrel is a thienopyridine with proven antithrombotic efficacy, but it has some important drawbacks: i) it is a pro-drug that needs to be metabolized to its active metabolite; ii) it has a delayed onset and offset of action; iii) there is high inter-individual variability in pharmacological response. Prasugrel is also a thienopyridine, with faster onset of action andmore uniforminhibition of platelet function compared to clopidogrel, accounting for lower incidence of ischemic events in patients with acute coronary syndromes (ACS) undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) and higher incidence of both non-CABG (Coronary Artery Bypass Grafting) related bleeding complications. Two direct and reversible P2Y12 antagonists, cangrelor and ticagrelor, are characterized by rapid onset and reversal of platelet inhibition. Cangrelor did not prove superior to clopidogrel in preventing thrombotic events in patients undergoing PCI. Ticagrelor proved to be superior to clopidogrel in preventing-major adverse cardiac events in ACS patients, but was, like prasugrel, was associated with higher frequency of non-CABG-related bleeding complications. A shorter period of drug discontinuation before surgery was necessary in ticagrelor-treated patients compared to clopidogrel-treated patients to limit the severity of post-surgical bleeding.

L’interazione tra l’adenosin-difosfato (ADP) e il suo recettore piastrinico P2Y12 svolge un ruolo cruciale nell’attivazione piastrinica e nella trombogenesi. Farmaci che inibiscono il P2Y12 sono potenti agenti antitrombotici in pazienti con patologia coronarica. Il clopidogrel appartiene alla famiglia delle tienopiridine ed è il farmaco inibitore del P2Y12 più comunemente utilizzato in pazienti coronaropatici, che, tuttavia, presenta alcuni importanti svantaggi: 1) è un pro-farmaco che necessita di essere trasformato in un metabolita attivo; 2) dopo la sua sospensione, la normalizzazione della funzione piastrinica si verifica solo dopo alcuni giorni, poiché esso inibisce irreversibilmente le piastrine; 3) vi è un’elevata variabilità inter-individuale di risposta farmacologica. Il prasugrel è un’altra tienopiridina, con un inizio di azione più rapido e più uniforme inibizione piastrinica rispetto al clopidogrel. Queste caratteristiche ne spiegano la maggior efficacia antitrombotica in pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti ad angioplastica coronarica, ma anche la minor sicurezza, in quanto al suo utilizzo si associa una maggior incidenza di complicanze emorragiche. I due antagonisti diretti del P2Y12, cangrelor e ticagrelor, sono caratterizzati da un rapido inizio di azione e dalla reversibilità dell’inibizione piastrinica. Il cangrelor non è risultato superiore al clopidogrel nella prevenzione di eventi trombotici nei pazienti sottoposti a PTCA. Il ticagrelor, primo inibitore diretto del P2Y12 somministrabile per via orale, si è dimostrato superiore al clopidogrel nella prevenzione di eventi avversi cardiaci maggiori nei pazienti con sindrome coronarica acuta. Inoltre, il ticagrelor ha ridotto l’incidenza di mortalità sia vascolare che totale. Tuttavia, anche il ticagrelor era associato a una maggior incidenza di eventi emorragici maggiori spontanei. A differenza del prasugrel, esso non si è associato a un aumento delle complicanze emorragiche di interventi di bypass aorto-coronarico.

Recenti progressi nello studio dell’attivazione e dell’aggregazione delle piastrine / G.J. Cattaneo, G.M. Podda, M. Cattaneo. - In: RECENTI PROGRESSI IN MEDICINA. - ISSN 0034-1193. - 102:4(2011), pp. 150-155. [10.1701/624.7286]

Recenti progressi nello studio dell’attivazione e dell’aggregazione delle piastrine

G.J. Cattaneo;G.M. Podda;M. Cattaneo
2011

Abstract

The interaction of ADP with its platelet receptor P2Y12 plays a crucial role in platelet activation and thrombogenesis. This article reviews the pharmacology and clinical trials of specific antagonists of P2Y12. Clopidogrel is a thienopyridine with proven antithrombotic efficacy, but it has some important drawbacks: i) it is a pro-drug that needs to be metabolized to its active metabolite; ii) it has a delayed onset and offset of action; iii) there is high inter-individual variability in pharmacological response. Prasugrel is also a thienopyridine, with faster onset of action andmore uniforminhibition of platelet function compared to clopidogrel, accounting for lower incidence of ischemic events in patients with acute coronary syndromes (ACS) undergoing percutaneous coronary intervention (PCI) and higher incidence of both non-CABG (Coronary Artery Bypass Grafting) related bleeding complications. Two direct and reversible P2Y12 antagonists, cangrelor and ticagrelor, are characterized by rapid onset and reversal of platelet inhibition. Cangrelor did not prove superior to clopidogrel in preventing thrombotic events in patients undergoing PCI. Ticagrelor proved to be superior to clopidogrel in preventing-major adverse cardiac events in ACS patients, but was, like prasugrel, was associated with higher frequency of non-CABG-related bleeding complications. A shorter period of drug discontinuation before surgery was necessary in ticagrelor-treated patients compared to clopidogrel-treated patients to limit the severity of post-surgical bleeding.
L’interazione tra l’adenosin-difosfato (ADP) e il suo recettore piastrinico P2Y12 svolge un ruolo cruciale nell’attivazione piastrinica e nella trombogenesi. Farmaci che inibiscono il P2Y12 sono potenti agenti antitrombotici in pazienti con patologia coronarica. Il clopidogrel appartiene alla famiglia delle tienopiridine ed è il farmaco inibitore del P2Y12 più comunemente utilizzato in pazienti coronaropatici, che, tuttavia, presenta alcuni importanti svantaggi: 1) è un pro-farmaco che necessita di essere trasformato in un metabolita attivo; 2) dopo la sua sospensione, la normalizzazione della funzione piastrinica si verifica solo dopo alcuni giorni, poiché esso inibisce irreversibilmente le piastrine; 3) vi è un’elevata variabilità inter-individuale di risposta farmacologica. Il prasugrel è un’altra tienopiridina, con un inizio di azione più rapido e più uniforme inibizione piastrinica rispetto al clopidogrel. Queste caratteristiche ne spiegano la maggior efficacia antitrombotica in pazienti con sindrome coronarica acuta sottoposti ad angioplastica coronarica, ma anche la minor sicurezza, in quanto al suo utilizzo si associa una maggior incidenza di complicanze emorragiche. I due antagonisti diretti del P2Y12, cangrelor e ticagrelor, sono caratterizzati da un rapido inizio di azione e dalla reversibilità dell’inibizione piastrinica. Il cangrelor non è risultato superiore al clopidogrel nella prevenzione di eventi trombotici nei pazienti sottoposti a PTCA. Il ticagrelor, primo inibitore diretto del P2Y12 somministrabile per via orale, si è dimostrato superiore al clopidogrel nella prevenzione di eventi avversi cardiaci maggiori nei pazienti con sindrome coronarica acuta. Inoltre, il ticagrelor ha ridotto l’incidenza di mortalità sia vascolare che totale. Tuttavia, anche il ticagrelor era associato a una maggior incidenza di eventi emorragici maggiori spontanei. A differenza del prasugrel, esso non si è associato a un aumento delle complicanze emorragiche di interventi di bypass aorto-coronarico.
CABG and non-CABG related bleeding complications; Cangrelor; Clopidogrel; Clopidogrel resistance; Major adverse cardiac events; Platelet inhibition; Platelet receptor P2y12; Prasugrel; Reversible P2y12 antagonists; Ticagrelor
Settore MED/09 - Medicina Interna
2011
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