2-(2-thienyl)-5,6-dihydroxy-4-carboxypyrimidines as inhibitors of the hepatitis C virus NS5B polymerase: Discovery, SAR, modeling, and mutagenesis

Koch, U.; Attenni, B.; Malancona, S.; Colarusso, S.; Conte, I.; Di Filippo, M.; Harper, S.; Pacini, B.; Giomini, C.; Thomas, S.; Incitti, I.; Tomei, L.; De Francesco, R.; Altamura, S.; Matassa, V.G.; Narjes, F.

doi:10.1021/jm051064t

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Infections caused by hepatitis C virus (HCV) are a significant world health problem for which novel therapies are in urgent demand. The polymerase of HCV is responsible for the replication of viral RNA. We recently disclosed dihydroxypyrimidine carboxylates 2 as novel, reversible inhibitors of the HCV NS5B polymerase. This series was further developed into 5,6-dihydroxy-2-(2- thienyl)pyrimidine-4-carboxylic acids such as 34 (EC50 9.3 μM), which now show activity in the cell-based HCV replication assay. The structure-activity relationship of these inhibitors is discussed in the context of their physicochemical properties and of the polymerase crystal structure. We also report the results of mutagenesis experiments which support the proposed binding model, which involves pyrophosphate-like chelation of the active site Mg ions.

2-(2-thienyl)-5,6-dihydroxy-4-carboxypyrimidines as inhibitors of the hepatitis C virus NS5B polymerase: Discovery, SAR, modeling, and mutagenesis / U. Koch, B. Attenni, S. Malancona, S. Colarusso, I. Conte, M. Di Filippo, S. Harper, B. Pacini, C. Giomini, S. Thomas, I. Incitti, L. Tomei, R. De Francesco, S. Altamura, V.G. Matassa, F. Narjes. - In: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. - ISSN 0022-2623. - 49:5(2006), pp. 1693-1705.

Titolo:	2-(2-thienyl)-5,6-dihydroxy-4-carboxypyrimidines as inhibitors of the hepatitis C virus NS5B polymerase: Discovery, SAR, modeling, and mutagenesis
Autori:	Koch, Uwe (Corresponding) Attenni, Barbara Malancona, Savina Colarusso, Stefania Conte, Immacolata Di Filippo, Marcello Harper, Steven Pacini, Barbara Giomini, Claudia Thomas, Steven Incitti, Ilario Tomei, Licia DE FRANCESCO, RAFFAELE Altamura, Sergio Matassa, Victor G. Narjes, Frank (Corresponding) mostra contributor esterni nascondi contributor esterni
Parole Chiave:	Dependent RNA-polymerase; nonnucleoside inhibitors; HCVNS5B polymerase; active-site; N.N-bis<2-oxo-3oxazolidinyl>phosphorodiamidic chloride; allosteric inhibitors; cystal-structures; drug development; HIV-1 integrase; plus ribavirin
Settore Scientifico Disciplinare:	Settore BIO/14 - Farmacologia Settore BIO/19 - Microbiologia Generale
Data di pubblicazione:	2006
Rivista:	JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
Tipologia:	Article (author)
Digital Object Identifier (DOI):	http://dx.doi.org/10.1021/jm051064t
Appare nelle tipologie:	01 - Articolo su periodico

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