Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulating the PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis

Elgendy, M.; Ciro, M.; Hosseini, A.; Weiszmann, J.; Mazzarella, L.; Ferrari, E.; Cazzoli, R.; Curigliano, G.; DeCensi, A.; Bonanni, B.; Budillon, A.; Pelicci, P.G.; Janssens, V.; Ogris, M.; Baccarini, M.; Lanfrancone, L.; Weckwerth, W.; Foiani, M.; Minucci, S.

doi:10.1016/j.ccell.2019.03.007

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Tumor cells may adapt to metabolic challenges by alternating between glycolysis and oxidative phosphorylation (OXPHOS). To target this metabolic plasticity, we combined intermittent fasting, a clinically feasible approach to reduce glucose availability, with the OXPHOS inhibitor metformin. In mice exposed to 24-h feeding/fasting cycles, metformin impaired tumor growth only when administered during fasting-induced hypoglycemia. Synergistic anti-neoplastic effects of the metformin/hypoglycemia combination were mediated by glycogen synthase kinase 3 beta (GSK3 beta) activation downstream of PP2A, leading to a decline in the pro-survival protein MCL-1, and cell death. Mechanistically, specific activation of the PP2A-GSK3 beta axis was the sum of metformin-induced inhibition of CIP2A, a PP2A suppressor, and of upregulation of the PP2A regulatory subunit B56 delta by low glucose, leading to an active PP2A-B568 delta complex with high affinity toward GSK3 beta.

Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulating the PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis / M. Elgendy, M. Ciro, A. Hosseini, J. Weiszmann, L. Mazzarella, E. Ferrari, R. Cazzoli, G. Curigliano, A. DeCensi, B. Bonanni, A. Budillon, P.G. Pelicci, V. Janssens, M. Ogris, M. Baccarini, L. Lanfrancone, W. Weckwerth, M. Foiani, S. Minucci. - In: CANCER CELL. - ISSN 1535-6108. - 35:5(2019 May 13), pp. 798-815.e5.

Titolo:	Combination of Hypoglycemia and Metformin Impairs Tumor Metabolic Plasticity and Growth by Modulating the PP2A-GSK3β-MCL-1 Axis
Autori:	Elgendy M. (Corresponding) Ciro M. HOSSEINI, SEYED AMIR Weiszmann J. MAZZARELLA, LUCA Ferrari E. Cazzoli R. CURIGLIANO, GIUSEPPE DeCensi A. Bonanni B. Budillon A. PELICCI, PIER GIUSEPPE Janssens V. Ogris M. Baccarini M. Lanfrancone L. Weckwerth W. FOIANI, MARCO (Penultimo) MINUCCI, SAVERIO (Ultimo) (Corresponding) mostra contributor esterni nascondi contributor esterni
Parole Chiave:	caloric restriction; fasting; glucose; GSK3ß; hypoglycemia; MCL1; metabolic plasticity; metformin; PP2A; tumor metabolism
Settore Scientifico Disciplinare:	Settore MED/04 - Patologia Generale Settore MED/06 - Oncologia Medica
Data di pubblicazione:	13-mag-2019
Rivista:	CANCER CELL
Tipologia:	Article (author)
Digital Object Identifier (DOI):	http://dx.doi.org/10.1016/j.ccell.2019.03.007
Appare nelle tipologie:	01 - Articolo su periodico

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