A SPINE TO NUCLEUS SIGNALING PATHWAY IN ALZHEIMER¿S DISEASE

RING Finger Protein 10 (RNF10) is a novel synapse-to-nucleus protein messenger, enriched at the excitatory synapses and associated with the GluN2A subunit of NMDA receptors. RNF10 translocates from synapses to the nucleus, upon the activation of synaptic GluN2A-containing NMDA receptors, inducing the expression of specific target genes that have a role in Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis or that are associated with the regulation of dendritic spine morphology. Notably, RNF10 expression is reduced in AD patients' hippocampi at the earlier stages of the disease and Aβ oligomers trigger RNF10 translocation from the synapse to the nucleus. The main objective of the PhD project is to characterize the role of RNF10 in cognitive function and synaptic plasticity, using the RNF10 KO mice as an experimental model. RNF10 KO mice present reduced body weight with an increase in food intake, and no alterations in glucose, insulin or FGF-21 levels. The molecular characterization shows downregulation of the amyloid cascade players in the hippocampus, and a consequent decrease in amyloid levels. Concerning morphological analysis, RNF10 KO animals show a significant increase in mushroom-type dendritic spines and a decrease in thin-type spines. In the behavioral characterization, both adult and aged KO animals have normal locomotion, but displayed slightly altered exploratory behavior, as well as an impaired long-term memory function. Moreover, RNF10 KO animals present a complete loss of long-term potentiation in CA1 area of the hippocampus. Overall, these data suggest an involvement of RNF10 in AD pathogenesis, pointing towards a possible role for RNF10 in cognitive dysfunction along aging.

Ring Finger Protein 10 (RNF10) è una proteina messaggero sinaptonucleare localizzata a livello delle sinapsi eccitatorie e associata con la subunità GluN2A del recettore NMDA. Stimolazione dei recettori NMDA contenenti la subunità GluN2A induce il trasporto di RNF10 dalla sinapsi al nucleo e la conseguente espressione di specifici geni bersaglio, alcuni dei quali svolgono un ruolo nella patogenesi della malattia di Alzheimer o nella modulazione della morfologia delle spine dendritiche. E’ inoltre importante osservare come l’espressione di RNF10 sia ridotta negli ippocampi di pazienti con malattia di Alzheimer e come oligomeri di Aβ siano in grado di indurre il trasporto di RNF10 dalla sinapsi al nucleo. Il principale obiettivo del progetto di dottorato è la caratterizzazione del ruolo di RNF10 nei processi cognitivi e la plasticità sinaptica utilizzando gli animali RNF10 KO quale modello sperimentale. I topi RNF10 KO sono caratterizzati da una riduzione del peso corporeo e da un concomitante aumento dell’assunzione di cibo in assenza di modificazioni significative dei livelli di glucosio, insulina e FGF-21. L’analisi molecolare ha mostrato una riduzione nell’animale RNF10 delle proteine coinvolte nel metabolismo di APP nell’ippocampo e una conseguente riduzione dei livelli di Aβ. L’analisi morfologica ha mostrato un aumento significativo delle spine dendritiche mushroom e una concomitante riduzione delle spine sottili. Una approfondita analisi del comportamento ha rilevato come gli animali RNF10 KO non presentino modificazioni del comportamento motorio, sia in animali adulti che anziani, mentre è stata osservata una moderata alterata alterazione sia dell’esplorazione che della memoria a lungo termine. Inoltre, gli animali RNF10 sono caratterizzati dalla completa assenza di potenziamento a lungo termine nell’area CA1 dell’ippocampo. In conclusione, questi risultati suggeriscono il coinvolgimento di RNF10 nella patogenesi della malattia di Alzheimer e indicano un possibile ruolo di questa proteina nelle alterazioni delle capacità cognitive associate all’invecchiamento.