Discovery of (7R)-14-Cyclohexyl-7-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl) amino}-7,8-dihydro-6H-indolo[1,2-e][1,5]benzoxazocine-11-carboxylic Acid (MK-3281), a Potent and Orally Bioavailable Finger-Loop Inhibitor of the Hepatitis C Virus NS5B Polymerase

Narjes, F.; Crescenzi, B.; Ferrara, M.; Habermann, J.; Colarusso, S.; Del Rosario Rico Ferreira, M.; Stansfield, I.; MacKay, A.C.; Conte, I.; Ercolani, C.; Zaramella, S.; Palumbi, M.; Meuleman, P.; Leroux-Roels, G.; Giuliano, C.; Fiore, F.; Di Marco, S.; Baiocco, P.; Koch, U.; Migliaccio, G.; Altamura, S.; Laufer, R.; De Francesco, R.; Rowley, M.

doi:10.1021/jm1013105

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Infections caused by hepatitis C virus (HCV) are a significant world health problem for which novel therapies are in urgent demand. The polymerase of HCV is responsible for the replication of viral genome and has been a prime target for drug discovery efforts. Here, we report on the further development of tetracyclic indole inhibitors, binding to an allosteric site on the thumb domain. Structure-activity relationship (SAR) studies around an indolo-benzoxazocine scaffold led to the identification of compound 33 (MK-3281), an inhibitor with good potency in the HCV subgenomic replication assay and attractive molecular properties suitable for a clinical candidate. The compound caused a consistent decrease in viremia in vivo using the chimeric mouse model of HCV infection.

Discovery of (7R)-14-Cyclohexyl-7-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl) amino}-7,8-dihydro-6H-indolo[1,2-e][1,5]benzoxazocine-11-carboxylic Acid (MK-3281), a Potent and Orally Bioavailable Finger-Loop Inhibitor of the Hepatitis C Virus NS5B Polymerase / F. Narjes, B. Crescenzi, M. Ferrara, J. Habermann, S. Colarusso, M. Del Rosario Rico Ferreira, I. Stansfield, A.C. Mackay, I. Conte, C. Ercolani, S. Zaramella, M. Palumbi, P. Meuleman, G. Leroux-Roels, C. Giuliano, F. Fiore, S. Di Marco, P. Baiocco, U. Koch, G. Migliaccio, S. Altamura, R. Laufer, R. De Francesco, M. Rowley. - In: JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. - ISSN 0022-2623. - 54:1(2011), pp. 289-301.

Titolo:	Discovery of (7R)-14-Cyclohexyl-7-{[2-(dimethylamino)ethyl](methyl) amino}-7,8-dihydro-6H-indolo[1,2-e][1,5]benzoxazocine-11-carboxylic Acid (MK-3281), a Potent and Orally Bioavailable Finger-Loop Inhibitor of the Hepatitis C Virus NS5B Polymerase
Autori:	Narjes, Frank Crescenzi, Benedetta Ferrara, Marco Habermann, Jörg Colarusso, Stefania Del Rosario Rico Ferreira, Maria Stansfield, Ian MacKay, Angela Claire Conte, Immacolata Ercolani, Caterina Zaramella, Simone Palumbi, Maria-Cecilia Meuleman, Philip Leroux-Roels, Geert Giuliano, Claudio Fiore, Fabrizio Di Marco, Stefania Baiocco, Paola Koch, Uwe Migliaccio, Giovanni Altamura, Sergio Laufer, Ralph DE FRANCESCO, RAFFAELE Rowley, Michael mostra contributor esterni nascondi contributor esterni
Parole Chiave:	Dependent RNA-polymerase; chimeric human livers; de-novo initiation; UPA-scid mouse; allosteric inhibitors; nonnucleoside inhibitors; HCVNS5B polymerase; in-vivo; benzimidazole derivates; antiviral activity
Settore Scientifico Disciplinare:	Settore BIO/10 - Biochimica Settore BIO/13 - Biologia Applicata Settore BIO/14 - Farmacologia
Data di pubblicazione:	2011
Rivista:	JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY
Tipologia:	Article (author)
Digital Object Identifier (DOI):	http://dx.doi.org/10.1021/jm1013105
Appare nelle tipologie:	01 - Articolo su periodico

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http://hdl.handle.net/2434/634731

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