A novel patient-derived tumorgraft model with TRAF1-ALK anaplastic large-cell lymphoma translocation

Abate, F.; Todaro, M.; Van Der Krogt, J.-.; Boi, M.; Landra, I.; Machiorlatti, R.; Tabbò, F.; Messana, K.; Abele, C.; Barreca, A.; Novero, D.; Gaudiano, M.; Aliberti, S.; Di Giacomo, F.; Tousseyn, T.; Lasorsa, E.; Crescenzo, R.; Bessone, L.; Ficarra, E.; Acquaviva, A.; Rinaldi, A.; Ponzoni, M.; Longo, D.L.; Aime, S.; Cheng, M.; Ruggeri, B.; Piccaluga, P.P.; Pileri, S.; Tiacci, E.; Falini, B.; Pera-Gresely, B.; Cerchietti, L.; Iqbal, J.; Chan, W.C.; Shultz, L.D.; Kwee, I.; Piva, R.; Wlodarska, I.; Rabadan, R.; Bertoni, F.; Inghirami, G.; Cavallo, F.; Chiesa, N.; Fienga, A.; Marchiorlatti, R.; Martinoglio, B.; Medico, E.; Ferrero, G.B.; Mereu, E.; Pellegrino, E.; Scafò, I.; Spaccarotella, E.; Ubezzi, I.; Urigu, S.; Chiapella, A.; Vitolo, U.; Agnelli, L.; Neri, A.; Chilosi, A.C.M.; Zamó, A.; Facchetti, F.; Lonardi, S.; De Chiara, A.; Fulciniti, F.; Ferreri, A.; Agostinelli, C.; Van Loo, P.; De Wolf-Peeters, C.; Geissinger, E.; Muller-Hermelink, H.K.; Rosenwald, A.; Piris, M.A.; Rodriguez, M.E.; Chiattone, C.; Paes, R.A.P.

doi:10.1038/leu.2014.347

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Although anaplastic large-cell lymphomas (ALCL) carrying anaplastic lymphoma kinase (ALK) have a relatively good prognosis, aggressive forms exist. We have identified a novel translocation, causing the fusion of the TRAF1 and ALK genes, in one patient who presented with a leukemic ALK+ ALCL (ALCL-11). To uncover the mechanisms leading to high-grade ALCL, we developed a human patient-derived tumorgraft (hPDT) line. Molecular characterization of primary and PDT cells demonstrated the activation of ALK and nuclear factor kB (NFkB) pathways. Genomic studies of ALCL-11 showed the TP53 loss and the in vivo subclonal expansion of lymphoma cells, lacking PRDM1/Blimp1 and carrying c-MYC gene amplification. The treatment with proteasome inhibitors of TRAF1- ALK cells led to the downregulation of p50/p52 and lymphoma growth inhibition. Moreover, a NFkB gene set classifier stratified ALCL in distinct subsets with different clinical outcome. Although a selective ALK inhibitor (CEP28122) resulted in a significant clinical response of hPDT mice, nevertheless the disease could not be eradicated. These data indicate that the activation of NFkB signaling contributes to the neoplastic phenotype of TRAF1-ALK ALCL. ALCL hPDTs are invaluable tools to validate the role of druggable molecules, predict therapeutic responses and implement patient specific therapies.

Titolo:	A novel patient-derived tumorgraft model with TRAF1-ALK anaplastic large-cell lymphoma translocation
Autori:	Abate, F. Todaro, Maria Van Der Krogt, J. -A. Boi, Michela Landra, Indira Machiorlatti, R. Tabbò, Fabrizio Messana, Katia Abele, Cristina Barreca, Antonella Novero, Domenico Gaudiano, Marcello Aliberti, S. Di Giacomo, Filomena Tousseyn, Thomas Lasorsa, Elena Crescenzo, Ramona Bessone, Luca Ficarra, Elisa Acquaviva, A. Rinaldi, A. Ponzoni, Maurilio Longo, D. L. Aime, S. Cheng, M. Ruggeri, B. Piccaluga, P. P. Pileri, S. Tiacci, Enrico Falini, B. Pera-Gresely, B. Cerchietti, L. Iqbal, J. Chan, W. C. Shultz, L. D. Kwee, I. Piva, Roberto Wlodarska, I. Rabadan, R. Bertoni, F. Inghirami, Giorgio Cavallo, Federica Chiesa, Nicoletta Fienga, Antonella Marchiorlatti, Rodolfo Martinoglio, Barbara Medico, Enzo Ferrero, Gian Battista Mereu, Elisabetta Pellegrino, Elisa Scafò, Irene Spaccarotella, Elisa Ubezzi, Ivana Urigu, Susanna Chiapella, Annalisa Vitolo, Umberto AGNELLI, LUCA NERI, ANTONINO Chilosi, Anna Caliò Marco Zamó, Alberto Facchetti, Fabio Lonardi, Silvia De Chiara, Anna Fulciniti, Franco Ferreri, Andrés Agostinelli, Claudio Van Loo, Peter De Wolf-Peeters, Christiane Geissinger, Eva Muller-Hermelink, Hans Konrad Rosenwald, Andreas Piris, Miguel Angel Rodriguez, Maria E. Chiattone, Carlos Paes, Roberto Antonio Pinto mostra contributor esterni nascondi contributor esterni
Parole Chiave:	Animals; Blotting, Western; Flow Cytometry; Gene Expression Profiling; High-Throughput Nucleotide Sequencing; Humans; Immunoprecipitation; In Situ Hybridization, Fluorescence; Lymphoma, Large-Cell, Anaplastic; Mice; Mice, Inbred NOD; NF-kappa B; Positive Regulatory Domain I-Binding Factor 1; Proteasome Inhibitors; Proto-Oncogene Proteins c-myc; RNA, Messenger; Real-Time Polymerase Chain Reaction; Receptor Protein-Tyrosine Kinases; Repressor Proteins; Reverse Transcriptase Polymerase Chain Reaction; Signal Transduction; TNF Receptor-Associated Factor 1; Translocation, Genetic; Tumor Cells, Cultured; Tumor Suppressor Protein p53; Xenograft Model Antitumor Assays; Drug Resistance, Neoplasm; Hematology; Oncology; Cancer Research
Settore Scientifico Disciplinare:	Settore MED/15 - Malattie del Sangue
Data di pubblicazione:	giu-2015
Rivista:	LEUKEMIA
Tipologia:	Article (author)
Digital Object Identifier (DOI):	10.1038/leu.2014.347
Appare nelle tipologie:	01 - Articolo su periodico

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