Livelli di vitamina E e lunghezza telomerica in soggetti affetti da demenza di Alzheimer

Alzheimer’s disease (AD) has become a worldwide public health priority. About 47 million people around the world are living today with AD and this number is expected to increase three-fold, up to 132 million cases by 2050. AD is a neurodegenerative disorder. Its pathophysiological mechanisms are still partly unknown, but alterations of inflammatory system end an increased oxidative stress seem to play a key role in this pathology. Currently, treatment to cure AD is not available and preventive strategies are still under debate. Lifestyle modifications appear to be a promising strategy to slow the progression of cognitive decline and to prevent AD. A slow rate of cognitive decline and a reduced risk of dementia have been associated with a high consumption of nutrients that exert antioxidant activities. Vitamin E is the main lipid-soluble antioxidant in the human body. Moreover, vitamin E regulates gene expression and signal transduction, modulating inflammatory processes. The term “vitamin E” refers to a family of eight naturally occurring homologues that includes four tocopherols and four tocotrienols divided into α, β, γ, and δ isoforms. Telomeres are tandem repeats that cap the end of linear chromosomes to protect them from degradation and to prevent chromosome fusion. Oxidative stress and inflammation can result in telomeric shortening and alteration of telomerasic activity, leading to an acceleration of cellular senescence. Studies showed that the antioxidant and anti-inflammatory role of vitamin E could preserve telomeres and reduce cell aging and cognitive decline. The aim of this study is to deepen the analysis of vitamin E isoforms in AD pathology and to analyze the correlation between vitamin E and the mechanisms related to cellular senescence. AD patients showed reduced serum levels of α-, β-, γ-, and δ-tocopherol, δ-tocotrienol, total tocopherols, total tocotrienols and total vitamin E compared to controls (CT). This study showed that AD was associated with significantly higher values of α-tocoferilquinone/α-tocopherol and 5-nitro-γ-tocopherol/γ-tocopherol, oxidative and nitrosative damage indices. Regression analysis has confirmed that AD was associated with low levels of α-, γ-tocopherol and total tocopherols, δ-tocotrienols, total vitamin E and high levels of oxidative and nitrosative damage. This association was independent from age, gender, smoking habit and apolipoprotein E (apoE) genotype. In AD patients, apoE ε4 allele carriers showed significantly lower α- and γ-tocopherol levels and higher α-tocoferilquinone/α-tocopherol and 5-nitro-γ-tocopherol/γ-tocopherol ratios than non carriers. Moreover, we evaluated the association between vitamin E, telomere length and telomerase activity. In the whole population, telomere length showed a positive correlation with total tocopherols and total vitamin E, independently of disease, age, gender, smoking habit and statin therapy. In conclusion, this study highlights the unique and pivotal task of each vitamin E form and confirms the neuroprotective activity of vitamin E family in neurodegeneration. Finally, our results seem to suggest a potential role of vitamin E in cellular senescence regardless of the presence of a pathological state.

Le persone affette da demenza di Alzheimer (AD) nel mondo sono circa 46,8 milioni e, come conseguenza dell'invecchiamento della popolazione mondiale, è previsto un aumento della prevalenza di questa malattia di circa quattro volte nelle prossime decadi. L’AD è un disordine neurodegenerativo che si manifesta con un progressivo decadimento cognitivo associato ad una perdita dell’autonomia funzionale. L’eziopatogenesi è tutt’oggi sconosciuta, ma è evidente un’alterazione del sistema infiammatorio e un aumento dello stress ossidativo nei pazienti affetti dalla questa patologia. Negli ultimi anni sono aumentati notevolmente gli studi sull’alimentazione, considerata un “fattore di rischio modificabile” in grado di influire sullo sviluppo delle patologie neurodegenerative. Recenti studi sulle attività antiossidanti e antinfiammatorie della vitamina E, hanno evidenziato il potenziale ruolo neuroprotettivo di questa vitamina nell’AD. È stato, inoltre, dimostrato che la compromissione dello stress ossidativo e dell’infiammazione può comportare un accorciamento telomerico e un’alterazione dell’attività telomerasica, determinando un’accelerata senescenza cellulare ed è stato osservato un ruolo della vitamina E nella protezione telomerica. Lo scopo del nostro studio è stato quello di approfondire l’analisi della vitamina E nell’AD, valutando l’esistenza di una relazione tra i livelli sierici delle isoforme di vitamina E e il rischio di sviluppare AD e focalizzando l’analisi sul ruolo che le isoforme di vitamina E possono avere nella patologia, correlandole ai meccanismi legati alla senescenza cellulare. I nostri risultati hanno evidenziato nei pazienti AD livelli sierici di vitamina E totale, di α-, -, γ-, δ-tocoferolo e di tocoferoli totali, di δ-tocotrienolo e di tocotrienoli totali (normalizzati sui livelli di colesterolo) significativamente più bassi, e indici di danno ossidativo e nitrossidativo (rapporti α-tocoferilquinone/α-tocoferolo e 5-nitro-γ-tocoferolo/γ-tocoferolo, rispettivamente) significativamente più alti, rispetto a soggetti sani cognitivamente integri. Inoltre, bassi livelli sierici di vitamina E e delle isoforme α- e γ-tocoferolo e δ-tocotrienolo, ed elevati valori dei rapporti α-tocoferilquinone/α-tocoferolo e 5-nitro-γ-tocoferolo/γ-tocoferolo sono correlati ad un aumentato rischio di sviluppare AD. Abbiamo poi evidenziato che nei soggetti AD i livelli sierici di α- e γ-tocoferolo sono significativamente più bassi nei portatori dell’allele ε4 dell’apolipoproteina E, noto fattore di rischio per lo sviluppo dell’AD. Al contrario, i rapporti α-tocoferilquinone/α-tocoferolo e 5-nitro-γ-tocoferolo/γ-tocoferolo sono significativamente più alti nei pazienti portatori dell’ε4. Successivamente, ci siamo focalizzati sull’analisi del ruolo che le isoforme della vitamina E possono avere sul rischio di sviluppare AD. Prendendo in considerazione il fatto che un’accelerata senescenza cellulare è stata correlata allo sviluppo dell’AD e che le vitamine, con la loro attività antiossidante e antinfiammatoria, hanno un ruolo protettivo nei confronti dei telomeri, abbiamo valutato se i bassi livelli di vitamina E che si osservano nei pazienti affetti da AD potessero riflettersi in un’alterazione della lunghezza telomerica e dell’attività telomerasica. Abbiamo osservato una correlazione positiva statisticamente significativa della lunghezza telomerica con i tocoferoli totali e con la vitamina E totale, indipendentemente dalla diagnosi, dal genere, dall’età, dall’attitudine al fumo e dalla terapia con statine. Possiamo quindi ipotizzare che i bassi livelli di vitamina E determinino un’accelerata senescenza cellulare, legata all’accorciamento telomerico, e che questo meccanismo esiste a prescindere dalla presenza di uno stato patologico. In conclusione, i risultati del nostro studio confermano il ruolo neuroprotettivo della famiglia della vitamina E nella neurodegenerazione e rafforzano l'ipotesi che ciascuna isoforma di vitamina E svolga un ruolo unico e che la sola analisi dell'α-tocoferolo non può fornire una valutazione accurata della vitamina E nell’uomo. Evidenziano, inoltre, il ruolo della vitamina E nei meccanismi legati alla senescenza cellulare, mostrato dalla correlazione tra i bassi livelli di questa vitamina e l’accorciamento telomerico.