PCSK9 e aterosclerosi: solo LDL colesterolo? = PCSK9 and atherosclerosis: effects beyond LDL cholesterol

The identi cation of PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9), as a pivotal regulator of LDL cholesterol (LDL-C) is relatively recent, and a number of studies have described its physiological function. This is of particular interest since the approval of monoclonal antibodies anti PCSK9 for therapeutic use. Results from in vitro, clinical and pre-clinical studies, indicate a possible involvement of PCSK9 on in ammatory response, such as the recruitment of pro-in ammatory monocytes in the atherosclerotic plaque and the size of the necrotic core in human plaques. In addition, PCSK9 seems to in uence the vascular response facilitating the accumulation of smooth muscle cells in the neointima and to facilitate the platelet aggregation. However, to what extent PCSK9 acts directly on the vascular wall still needs to be determined. Nevertheless, the effect of monoclonal antibodies anti PCSK9 could determine not only a strong reduction of LDL-C, but also a potential pleiotropic effect, as previously suggested with statins. New therapeutic strategies such as siRNA and vaccine, potentially more ef- fective than monoclonal antibodies to inhibit the intracellular PCSK9, may help to better understand the potential pleiotropic effects of PCSK9. In the present review, it will be described the direct role of PCSK9 on atherosclerosis and its potential use as circulating biomarker for a better strati cation of the cardiovascular risk.

L’identificazione della proteina PCSK9 (proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo 9), quale molecola in grado di regolare in maniera importante il colesterolo LDL (LDL-C), è di recente scoperta e numerosi studi stanno delineando la sua funzione fisiologica anche alla luce dell’approvazione per uso clinico di anticorpi monoclonali inibitori di tale proteina. Studi su modelli in vitro, pre-clinici e clinici indicano un possibile coinvolgimento di PCSK9 nella risposta infiammatoria, in particolare sul reclutamento di monociti proinfiammatori nella placca aterosclerotica e sull’espansione del suo core necrotico. PCSK9 sembra, inoltre, influenzare la risposta vascolare facilitando l’accumulo di cellule muscolari lisce vasali nella neointima e l’aggregazione piastrinica. Ad oggi, tuttavia, è ancora da definire l’entità dell’azione diretta di PCSK9 sull’aterosclerosi, indipendente dall’effetto sul metabolismo del LDL-C. Inoltre, l’inibizione di PCSK9 plasmatico, ad opera degli anticorpi monoclonali, potrebbe determinare non solo una riduzione significativa del LDL-C e del rischio cardiovascolare, ma anche un possibile effetto pleiotropico come, già, postulato per le statine. Nuove strategie terapeutiche, quali i siRNA e i vaccini, potenzialmente più efficaci degli anticorpi monoclonali nell’inibire la sintesi di PCSK9 a livello intracellulare, potrebbero aiutare a comprendere meglio i suoi eventuali effetti pleiotropi. La presente rassegna descrive le evidenze di un effetto diretto di PCSK9 sull’aterosclerosi e il suo possibile ruolo quale biomarcatore per la stratificazione del rischio cardiovascolare.