Premessa: Nel 2000, in Europa sono stati licenziati due vaccini esavalenti (Hexavac, Sanofi Pasteur MSD e Infanrix Hexa, GlaxoSmithKline) al fine di vaccinare i bambini contemporaneamente contro difterite, tetano, pertosse, poliomielite, epatite B e le infezioni invasive causate da Haemophylus Influenzae b. Nel 2005, l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) a seguito delle raccomandazioni dell’EMA (European Medicines Agency) ha disposto, come misura prudenziale, il ritiro dal commercio del vaccino Hexavac in quanto ritenuto responsabile di indurre una risposta immunogenica ridotta contro l’epatite B. Nessun provvedimento è stato invece preso nei confronti di Infanrix Hexa, la cui immunogenicità non è stata messa in discussione. Nel periodo 2000-2005, complessivamente in Europa sono state distribuite circa 10 milioni di dosi di Hexavac, in particolare in Austria, Germania ed Italia, dove si stima che circa 1,2 milioni di bambini siano stati vaccinati con Hexavac. L’ovvia domanda, la cui risposta comporta enormi ricadute in termini di Sanità pubblica, è quella di sapere se questi bambini sono protetti contro l’epatite B e in grado di mantenere la protezione anche nel corso dell’adolescenza e dell’età adulta, quando il rischio di esporsi al virus diventa più elevato, o se invece debbano essere richiamati per ricevere una dose booster o un nuovo ciclo vaccinale al fine di garantire la protezione a lungo termine. Un primo studio effettuato da Giambi et al su bambini vaccinati con vaccini esavalenti ha dimostrato che, a distanza di tre anni dal priming, la percentuale di coloro che avevano anticorpi a livelli protettivi (≥10 mIU/ml ) era più elevata nei vaccinati con Infanrix Hexa rispetto a quelli immunizzati con Hexavac (96% vs 69%; p<0.001). Tuttavia, il 93% dei bambini con anticorpi <10 mIU/ml mostrava una buona risposta anamnestica quando inoculati con una dose booster di vaccino anti-epatite B monovalente. Un successivo studio multicentrico, controllato, randomizzato, indipendente (finanziato dall’AIFA) condotto in Italia su 1543 bambini immunizzati nel primo anno di vita con vaccini esavalenti (833 vaccinati con Hexavac e 710 con Infanrix Hexa) a cui hanno partecipato 6 diverse ASL (4 della Regione Lombardia), l’Istituto Superiore di Sanità e l’Ospedale Bambino Gesù di Roma, ha dimostrato che a 5 anni di distanza la percentuale di bambini con livelli protettivi di anticorpi anti-HBs era significativamente più elevata in coloro che avevano ricevuto Infanrix Hexa rispetto ai vaccinati con Hexavac (83.2% vs 38.4%; p<0.0001). Anche la media geometrica dei titoli (GMT) risultava più elevata nel primo gruppo rispetto al secondo (61.3 mIU/ml vs 4.5 mIU/ml; p<0.0001). Tuttavia, pressoché tutti i bambini (>92%) con livelli anticorpali sotto la soglia protettiva o addirittura con anticorpi assenti hanno mostrato, indipendentemente dal tipo di esavalente ricevuto nel primo anno di vita, una vigorosa risposta anamnestica a seguito della somministrazione di una dose booster di vaccino anti-epatite B monovalente. Questi dati sono stati successivamente confermati da un analogo studio promosso da Sanofi Pasteur MSD su richiesta dell’EMA, effettuato in collaborazione con diverse ASL dislocate sul territorio nazionale. I dati di questi studi hanno preliminarmente dimostrato che la memoria immunologica è in grado di persistere più a lungo degli anticorpi e di mantenere la protezione nel tempo. Pertanto al controllo eseguito a 5 anni dal priming non si è ritenuto necessario proporre una dose booster di vaccino per sostenere l’immunità a lungo termine. Tuttavia, il limite di queste conclusioni è che si riferiscono ad un arco temporale limitato, basandosi su controlli effettuati a 5 anni di distanza dal ciclo primario di vaccinazione. Si è ritenuto pertanto necessario prolungare lo studio di follow up a 10 anni di distanza dal ciclo primario per verificare se la memoria immunologica è in grado di persistere nel tempo e di proteggere i soggetti vaccinati alla soglia dell’età adolescenziale, quando il rischio di esporsi al virus diventa significativamente più elevato. Obiettivi dello studio: L’obiettivo primario dello studio è stato quello di determinare la durata dell’immunità umorale e cellulare in bambini immunizzati nel primo anno di vita con entrambi i vaccini esavalenti (Hexavac ed Infanrix Hexa), a distanza di 10 anni dalla vaccinazione primaria. Metodi: La popolazione in studio includeva due coorti di bambini nati nel 2002-2003, che sono stati vaccinati con i vaccini esavalenti Hexavac (n= 409) ed Infanrix Hexa (n= 342; gruppo di controllo) a 3, 5 e 11 mesi di vita. Tutti i bambini vaccinati all’arruolamento hanno ricevuto un challenge con vaccino monovalente anti-epatite B (HBVaxPro); contemporaneamente è stato effettuato un prelievo per effettuare i test per valutare la presenza di anticorpi contro l’antigene di superficie del virus dell’epatite B (anti-HBs) e degli anticorpi contro l’antigene del core (anti-HBc). I bambini che sono risultati positivi per anti-HBc sono stati inoltre testati per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e per la presenza del DNA virale (HBV DNA). I bambini con una concentrazione di anti-HBs ≥10 mIU/ml sono stati considerati protetti. A circa un mese dal challenge, a ciascun bambino è stato effettuato un nuovo prelievo per valutare la risposta anamnestica in vivo. Risultati: Al momento dell’arruolamento, prima della somministrazione della dose challenge, 94 (23.9%) bambini vaccinati con Hexavac e 232 (69%) bambini vaccinati con Infanrix Hexa mostravano una concentrazione di anti-HBs ≥10 mIU/ml. Un mese dopo il challenge, 331 (83.6%) partecipanti vaccinati con Hexavac e 324 (96.4%) vaccinati con Infanrix Hexa avevano un concentrazione di anti-HBs ≥10 mIU/ml. In particolare, tra i bambini con una concentrazione di anti-HBs <10 mIU/ml all’arruolamento, 236 (78.7%) e 92 (88.5%) bambini appartenenti alle coorti vaccinate con Hexavac e Infanrix Hexa rispettivamente hanno dimostrato una risposta anamnestica dopo il challenge. Conclusione: A distanza di 10 anni dal ciclo primario di vaccinazione la proporzione di bambini con concentrazione anticorpale al di sotto della soglia protettiva è risultata significativamente più elevata nel gruppo vaccinato con vaccino esavalente Hexavac rispetto al gruppo di vaccinati con Infanrix Hexa. Un mese dopo il challenge, in circa un quinto dei bambini vaccinati con Hexavac non è stata evidenziata risposta anamnestica, indicando l’assenza di una memoria immunologica. Il richiamo di questi bambini per dosi booster/rivaccinazione completa, dovrebbe essere considerato quale misura precauzionale. Bibliografia essenziale: Giambi C et al. BMC Infect Dis 2008;8:100. Zanetti A et al. Lancet Infectious Disease 2010; 10:755-61. Zanetti A et al. Vaccine 2012; 30:5770-5. Zanetti A et al. Vaccine 2017; 35:4034-40.

Epatite B: declino della memoria immunologica in adolescenti immunizzati con vaccini esavalenti nel primo anno di vita : sono necessari richiami per mantenere la protezione a lungo termine? / L. Romano', C. Galli, A.R. Zanetti. ((Intervento presentato al 50. convegno Sinergie multisettoriali per la salute tenutosi a Torino nel 2017.

Epatite B: declino della memoria immunologica in adolescenti immunizzati con vaccini esavalenti nel primo anno di vita : sono necessari richiami per mantenere la protezione a lungo termine?

L. Romano';C. Galli;A.R. Zanetti
2017-11

Abstract

Premessa: Nel 2000, in Europa sono stati licenziati due vaccini esavalenti (Hexavac, Sanofi Pasteur MSD e Infanrix Hexa, GlaxoSmithKline) al fine di vaccinare i bambini contemporaneamente contro difterite, tetano, pertosse, poliomielite, epatite B e le infezioni invasive causate da Haemophylus Influenzae b. Nel 2005, l’AIFA (Agenzia Italiana del Farmaco) a seguito delle raccomandazioni dell’EMA (European Medicines Agency) ha disposto, come misura prudenziale, il ritiro dal commercio del vaccino Hexavac in quanto ritenuto responsabile di indurre una risposta immunogenica ridotta contro l’epatite B. Nessun provvedimento è stato invece preso nei confronti di Infanrix Hexa, la cui immunogenicità non è stata messa in discussione. Nel periodo 2000-2005, complessivamente in Europa sono state distribuite circa 10 milioni di dosi di Hexavac, in particolare in Austria, Germania ed Italia, dove si stima che circa 1,2 milioni di bambini siano stati vaccinati con Hexavac. L’ovvia domanda, la cui risposta comporta enormi ricadute in termini di Sanità pubblica, è quella di sapere se questi bambini sono protetti contro l’epatite B e in grado di mantenere la protezione anche nel corso dell’adolescenza e dell’età adulta, quando il rischio di esporsi al virus diventa più elevato, o se invece debbano essere richiamati per ricevere una dose booster o un nuovo ciclo vaccinale al fine di garantire la protezione a lungo termine. Un primo studio effettuato da Giambi et al su bambini vaccinati con vaccini esavalenti ha dimostrato che, a distanza di tre anni dal priming, la percentuale di coloro che avevano anticorpi a livelli protettivi (≥10 mIU/ml ) era più elevata nei vaccinati con Infanrix Hexa rispetto a quelli immunizzati con Hexavac (96% vs 69%; p<0.001). Tuttavia, il 93% dei bambini con anticorpi <10 mIU/ml mostrava una buona risposta anamnestica quando inoculati con una dose booster di vaccino anti-epatite B monovalente. Un successivo studio multicentrico, controllato, randomizzato, indipendente (finanziato dall’AIFA) condotto in Italia su 1543 bambini immunizzati nel primo anno di vita con vaccini esavalenti (833 vaccinati con Hexavac e 710 con Infanrix Hexa) a cui hanno partecipato 6 diverse ASL (4 della Regione Lombardia), l’Istituto Superiore di Sanità e l’Ospedale Bambino Gesù di Roma, ha dimostrato che a 5 anni di distanza la percentuale di bambini con livelli protettivi di anticorpi anti-HBs era significativamente più elevata in coloro che avevano ricevuto Infanrix Hexa rispetto ai vaccinati con Hexavac (83.2% vs 38.4%; p<0.0001). Anche la media geometrica dei titoli (GMT) risultava più elevata nel primo gruppo rispetto al secondo (61.3 mIU/ml vs 4.5 mIU/ml; p<0.0001). Tuttavia, pressoché tutti i bambini (>92%) con livelli anticorpali sotto la soglia protettiva o addirittura con anticorpi assenti hanno mostrato, indipendentemente dal tipo di esavalente ricevuto nel primo anno di vita, una vigorosa risposta anamnestica a seguito della somministrazione di una dose booster di vaccino anti-epatite B monovalente. Questi dati sono stati successivamente confermati da un analogo studio promosso da Sanofi Pasteur MSD su richiesta dell’EMA, effettuato in collaborazione con diverse ASL dislocate sul territorio nazionale. I dati di questi studi hanno preliminarmente dimostrato che la memoria immunologica è in grado di persistere più a lungo degli anticorpi e di mantenere la protezione nel tempo. Pertanto al controllo eseguito a 5 anni dal priming non si è ritenuto necessario proporre una dose booster di vaccino per sostenere l’immunità a lungo termine. Tuttavia, il limite di queste conclusioni è che si riferiscono ad un arco temporale limitato, basandosi su controlli effettuati a 5 anni di distanza dal ciclo primario di vaccinazione. Si è ritenuto pertanto necessario prolungare lo studio di follow up a 10 anni di distanza dal ciclo primario per verificare se la memoria immunologica è in grado di persistere nel tempo e di proteggere i soggetti vaccinati alla soglia dell’età adolescenziale, quando il rischio di esporsi al virus diventa significativamente più elevato. Obiettivi dello studio: L’obiettivo primario dello studio è stato quello di determinare la durata dell’immunità umorale e cellulare in bambini immunizzati nel primo anno di vita con entrambi i vaccini esavalenti (Hexavac ed Infanrix Hexa), a distanza di 10 anni dalla vaccinazione primaria. Metodi: La popolazione in studio includeva due coorti di bambini nati nel 2002-2003, che sono stati vaccinati con i vaccini esavalenti Hexavac (n= 409) ed Infanrix Hexa (n= 342; gruppo di controllo) a 3, 5 e 11 mesi di vita. Tutti i bambini vaccinati all’arruolamento hanno ricevuto un challenge con vaccino monovalente anti-epatite B (HBVaxPro); contemporaneamente è stato effettuato un prelievo per effettuare i test per valutare la presenza di anticorpi contro l’antigene di superficie del virus dell’epatite B (anti-HBs) e degli anticorpi contro l’antigene del core (anti-HBc). I bambini che sono risultati positivi per anti-HBc sono stati inoltre testati per l’antigene di superficie dell’epatite B (HBsAg) e per la presenza del DNA virale (HBV DNA). I bambini con una concentrazione di anti-HBs ≥10 mIU/ml sono stati considerati protetti. A circa un mese dal challenge, a ciascun bambino è stato effettuato un nuovo prelievo per valutare la risposta anamnestica in vivo. Risultati: Al momento dell’arruolamento, prima della somministrazione della dose challenge, 94 (23.9%) bambini vaccinati con Hexavac e 232 (69%) bambini vaccinati con Infanrix Hexa mostravano una concentrazione di anti-HBs ≥10 mIU/ml. Un mese dopo il challenge, 331 (83.6%) partecipanti vaccinati con Hexavac e 324 (96.4%) vaccinati con Infanrix Hexa avevano un concentrazione di anti-HBs ≥10 mIU/ml. In particolare, tra i bambini con una concentrazione di anti-HBs <10 mIU/ml all’arruolamento, 236 (78.7%) e 92 (88.5%) bambini appartenenti alle coorti vaccinate con Hexavac e Infanrix Hexa rispettivamente hanno dimostrato una risposta anamnestica dopo il challenge. Conclusione: A distanza di 10 anni dal ciclo primario di vaccinazione la proporzione di bambini con concentrazione anticorpale al di sotto della soglia protettiva è risultata significativamente più elevata nel gruppo vaccinato con vaccino esavalente Hexavac rispetto al gruppo di vaccinati con Infanrix Hexa. Un mese dopo il challenge, in circa un quinto dei bambini vaccinati con Hexavac non è stata evidenziata risposta anamnestica, indicando l’assenza di una memoria immunologica. Il richiamo di questi bambini per dosi booster/rivaccinazione completa, dovrebbe essere considerato quale misura precauzionale. Bibliografia essenziale: Giambi C et al. BMC Infect Dis 2008;8:100. Zanetti A et al. Lancet Infectious Disease 2010; 10:755-61. Zanetti A et al. Vaccine 2012; 30:5770-5. Zanetti A et al. Vaccine 2017; 35:4034-40.
Settore MED/42 - Igiene Generale e Applicata
Epatite B: declino della memoria immunologica in adolescenti immunizzati con vaccini esavalenti nel primo anno di vita : sono necessari richiami per mantenere la protezione a lungo termine? / L. Romano', C. Galli, A.R. Zanetti. ((Intervento presentato al 50. convegno Sinergie multisettoriali per la salute tenutosi a Torino nel 2017.
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