RUOLO DELLA CHIRURGIA NEL TRATTAMENTO DEI PAZIENTI CON MESOTELIOMA PLEURICO MALIGNO:ANALISI RETROSPETTIVA E STUDIO PROSPETTICO RANDOMIZZATO SULLA CHIRURGIA DOPO CHEMIOTERAPIA VS SOLA CHEMIOTERAPIA

Background Malignant pleural mesothelioma (MPM) is a rare and aggressive disease with approximately 2500 newly diagnosed cases each year in USA and about 5000 in Western Europe. Median survival is 6 to 9 months from the diagnosis, and 6-month, 1 and 5-year overall survival are 55%, 33%, and 5%, respectively. Chemotherapy alone for advanced stages, or in combination with surgery and/or radiotherapy for resectable disease, is the mainstay of treatment. Surgery with pleurectomy / decortication (P/D) or extrapleural pneumonectomy (EPP) can be an option for selected patients with resectable malignant pleural mesothelioma (MPM). Since 2003, the combination of pemetrexed and cisplatin has been the standard first-line treatment based on the results of a phase III trial showing almost a 3 month improvement in median survival over treatment with cisplatin alone. Various prognostic factors for survival in MPM have been described. Previous prognostic scoring systems for MPM included patients managed surgically and predated the use of pemetrexed. The most significant prognostic factor remains histology: epithelioid mesothelioma is the subtype with the best prognosis. The aim of this study was to investigate the impact of pleurectomy decortication on the outcome of patients with MPM. A randomized phase III multicenter controlled trial, called PASS trial was established to compare neoadjuvant chemotherapy followed by pleurectomy decortication versus chemotherapy alone. Also, a European Registry was created to collect data on surgical patients with mesothelioma not enrolled in any trials. Before enrolling patients in the PASS trial, we analyzed prognostic factors in a retrospective cohort of patients treated with chemotherapy or surgical resection and in a contemporary cohort of patients with unresectable MPM who received pemetrexed-based chemotherapy. Moreover a pilot study was conducted to evaluate the feasibility and the safety of the naodjuvant chemotherapy followed by pleurectomy/decortication. Methods We retrospectively reviewed data from 1365 consecutive patients with histologically proven MPM, treated from 1982 to 2012 in six Italian Institutions (Spedali Civili Brescia, Ospedale Maggiore della Carità Novara, San Luigi Hospital Orbassano (Torino), Policlinico hospital Milan, IRCCS San Martino Genova, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Milan). Patients received chemotherapy alone (n=172) or best supportive care (n=690) or surgical treatment (n=503), by either P/D (n=202) or EPP (n=301) with or without chemotherapy. Then a single institution analysis included MPM patients managed non-surgically from 2000-2013 at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC). Variables correlated with overall survival (OS) included sex, performance status (PS), asbestos exposure, tumor laterality, histology, clinical stage, initial PET maximum Standardized Uptake Value (SUVmax), hemoglobin, platelet, lymphocyte, white cell (WBC) and neutrophil counts, treatment type, and clinical benefit from treatment. The pilot study included patients receiving induction pemetrexed-based chemotherapy, followed by pleuectomy decortication from September 2012 and August 2014. Postoperative morbidity and mortality and OS were analyzed. The PASS trial is a multicentric randomized trial with 2 arms. Patients were randomized at the end of the chemotherapy in 2 groups: follow up group and surgical group (pleurectomy/decortication). OS was analyzed by Kaplan-Meier method, and significance (p<0.05) of prognostic factors was analyzed by log-rank test and Cox regression. Results: After a median follow-up of 6.7 years (range 1.1-14.8), 230 (16.8%) patients were alive in the Italian retrospective study; median survival for patients who received palliative treatment or chemotherapy alone, P/D and EPP were 11.7 (95%CI: 10.5-12.5), 20.5 (95%CI: 18.2-23.1), and 18.8 (95%CI: 17.2-20.9) months, respectively. The 30 day mortality was 2.6% after P/D and 4.1% after EPP (p=0.401). According to multivariate analysis (n=1227) age < 70, epithelial histology and chemotherapy were independent favourable prognostic factors. In the subset of 313 (25.5%) patients with all favourable prognostic factors median survival was 18.6 months after medical therapy alone, 24.6 months after P/D, and 20.9 months after EPP (p=0.596). In the MSKCC contemporary series191 patients were included: median age 71 years (range 46-90), 147 (77%) male, 128 (67%) epithelioid tumors, 157 (82%) stage III-IV. Median OS for all patients was 13.4 months. By univariate analysis, histology (p<0.001), platelet count (≤450,000 vs >450,000 p<0.001), initial PS (0-1 versus ≥ 2), SUVmax (> or ≤8.1, p=0.037), and lymphocyte counts (p=0.019) were associated with OS. By multivariable analysis, only histology, platelet count and PS were independent prognostic factors. Epithelioid histology, PS and elevated lymphocyte count at diagnosis were significantly associated with clinical benefit from first-line chemotherapy. Patients who experienced clinical benefit from chemotherapy had a better median OS of 16.8 months (95% CI 14.8 – 20.1) and 1-year survival rate of 70% compared to patients who did not demonstrate clinical benefit, with a median OS of 6.5 months (95% CI 5.4 – 8.5) and 1-year survival rate of 22%. In the pilot study 16 patients were included and treated at the Fondazione IRCCS istituto Nazionale dei Tumori. All patients received neoadjuvant chemotherapy: cisplatin and pemetrexed (n=14), carboplatin and pemetrexed (n=1) or pemetrexed alone (n=1). Median number of chemotherapy cycles was 4 (range 3-8), followed by pleurectomy and decortication. Postoperative mortality was nil and the morbidity was 37%. The median OS was 22.8 months (95% CI 19.4 -26.1), with 1 and 3-year survival of 93% and 51%, respectively. During the follow up 4 paients died for mesothelioma, 12 patints were still live with a median follow up of 11 months (range 4 – 22 months). Among the 12 patients still alive, 3 were free of disease at 10, 11 and 15 months from the surgery. The remaining 9 patients recurred with a median interval of 6 months: 6 presented with a pleural local recurrence and 3 with a distant recurrence with bone metastasis (n=2) and gengival metastasis (n=1). Pass trial started in Secember 2013, until February 2015 20 patients had been evaluated and 12 were enrolled. Six patients underwent chemotherapy followed by pleurectomy decortication and 6 patients were treated with only chemotherapy and all of them are still under regular follow up. The European registry of mesothelioma, based on patients not involved in prospective studies on surgical treatment for mesothelioma, collected 3000 cases retrospectively and 11 centers so far are collecting data prospectively. Conclusions Our retrospective data from the Italian study suggest that patients with good prognostic factors had a similar survival whether they received medical therapy only, P/D or EPP. The modest benefit observed after surgery over medical treatment requires further investigation. Our results also confirm the significance of elements of the CALGB and EORTC prognostic scoring systems, identify factors associated with clinical benefit from chemotherapy, and emphasize the impact of histology and clinical benefit of chemotherapy on outcomes. A large multicenter randomized trial, testing P/D after induction chemotherapy versus chemotherapy alone in MPM patients with good prognostic factors, and a prospective European registry on surgical patients with mesothelioma are the best way to assess the real impact of the surgical treatment on survival.

Introduzione Il Mesotelioma Pleurico Maligno (MPM) è un tumore primitivo della pleura raro ma estremamente aggressivo, con un’incidenza di circa 2000 – 3000 casi annui negli Stati Uniti. La sopravvivenza mediana dal momento della diagnosi è di circa 4-16 mesi, con meno del 5% di pazienti vivi a 5 anni. Il trattamento chemioterapico di scelta prevede la combinazione del cisplatino con il pemetrexed, che ha dimostrato un incremento della sopravvivenza di circa 3 mesi rispetto ai precedenti schemi chemioterapici. Attualmente il trattamento di scelta per i pazienti in stadio iniziale, candidabili ad intervento chirurgico, è il trattamento multimodale con l’associazione di chemioterapia, radioterapia e resezione chirurgica (pleuropneumonectomia extrapleurica o pleurectomia/decorticazione). Ad oggi non è ancora ben chiaro l’impatto della terapia multimodale e del tipo di trattamento chirurgico sulla sopravvivenza. Attualmente c’è una controversia su quale sia il migliore trattamento chirurgico per i pazienti con MPM. La pleurectomia decorticazione (P/D) presenta gli stessi risultati in termini di sopravvivenza globale rispetto alla pleuropneumonectomia extrapleurica (EPP) con una mortalità e morbidità postoperatoria minori, mantenendo l’intento citoriduttivo nel contesto di un trattamento multimodale. Lo scopo del nostro studio, chiamato PASS (Pleural Mesothelioma Strategy Study), è quello di valutare l’impatto della chirurgia nei pazienti con MPM, dopo aver analizzato i fattori prognostici favorevoli per la sopravvivenza, validati in due casistiche retrospettive indipendenti. Lo studio PASS è uno studio randomizzato controllato di fase III che si propone di confrontare la sola chemioterapia versus l’associazione di chemioterapia preoperatoria seguita dalla pleurectomia decorticazione nei pazienti portatori di mesotelioma pleurico maligno con malattia stabile e resecabile. Per disegnare lo studio e garantire che ai pazienti fosse offerto un trattamento adeguato e sicuro in termini di risultati a breve termine e a distanza, sono stati prima analizzati i soggetti con MPM, diagnosticati e trattati o con terapia medica o con chirurgia presso sei centri italiani di Chirurgia Toracica tra il 1982 e il 2012 (Spedali Civili Brescia, Ospedale Maggiore della Carità Novara, Ospedale San Luigi Orbassano (Torino), Ospedale Policlinico Milano, IRCCS San Martino Genova, Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori Milano), analizzando i fattori prognostici preoperatori ed intraoperatori e mettendo a confronto i risultati a distanza della terapia medica (palliativa e chemioterapia) e della chirurgia inserita nel contesto della terapia trimodale, confrontando in maniera specifica i risultati della extrapleuropneumonectomia e della pleurectomia decorticazione in termini di mortalità e morbidità postoperatoria e di risultati a lungo termine. I fattori prognostici sono inoltre stati analizzati e rivalidati in una serie indipendente contemporanea di pazienti trattati con chemioterapia a base di cisplatino e pemetrexed al Memorial Sloan Kettering Cancer Center. Dopo di che è stato condotto uno studio pilota per valutare la fattibilità e la sicurezza del trattamento chemioterapico neoadiuvante seguito da pleurectomie/decorticazione, che è utilizzato nello studio prospettico PASS. Materiali e metodi Nel periodo compreso tra il Settembre 1982 ed il Settembre 2012 sono stati analizzati retrospettivamente 1365 pazienti consecutivi con diagnosi istologica di mesotelioma pleurico maligno (MPM) che sono stati sottoposti a biopsia pleurica a cielo aperto o toracoscopica presso sei strutture italiane di Chirurgia Toracica. Inoltre è stata condotta un’analisi retrospettiva dei dati clinici di pazienti con diagnosi istologica di mesotelioma pleurico maligno che furono esaminati e trattati con chemioterapia secondo lo schema cisplatino e pemetrexed al Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) tra il Gennaio 2000 ed il Dicembre 2013. I pazienti con mesotelioma peritoneale, i pazienti trattati presso altri centri, ed i pazienti persi al follow up furono esclusi dall’analisi. In quanto mancano dati sulla fattibilità e sulla tollerabilità del trattamento chemioterapico neoadiuvante seguito da pleurectomia/decorticazione, prima di cominciare lo studio PASS, dal Settembre 2012 ad Agosto 2014 i pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante secondo lo schema cisplatino e pemetrexed seguita da pleurectomia decorticazione presso la Struttura Complessa di Chirurgia Toracica dell’istituto Nazionale dei Tumori furono valutati prospetticamente, analizzando i risultati postoperatori, in termini di morbidità e mortalità, ed i risultati a distanza. Dopo aver analizzato i dati retrospettivi e valutato la sicurezza del regime terapeutico proposto, lo studio PASS, studio prospettico randomizzato multicentrico di fase III, è stato aperto e la fase di arruolamento è tutt’ora aperta. Saranno inclusi nello studio 120 pazienti con mesotelioma pleurico maligno, in stadio clinico T1-3 N0-1, che al termine del trattamento chemioterapico standard con 4 cicli di cisplatino e pemetrexed presenteranno una malattia in regressione e/o stabile o localmente avanzata ma ancora resecabile. Previo consenso informato per la partecipazione allo studio, questi pazienti verranno randomizzati in due gruppi: braccio chirurgico e braccio di controllo. È stato inoltre creato un registro prospettico europeo per i pazienti portatori di mesotelioma trattati chirurgicamente ma non arruolati in nessuno studio prospettico chirurgico, al fine di ottenere un numero maggiore di risultati circa l’impatto della chirurgia sui risultati a distanza. Risultati Un totale di 1365 pazienti consecutivi furono inclusi nell’analisi retrospettiva italiana multicentrica. La maggior parte dei pazienti erano di sesso maschile (68.1%) e la variante istologica più frequente fu quella epiteliomorfa (57.9%). Cinquecento tre pazienti furono sottoposti ad intervento chirurgico resettivo di Pleurectomia/Decorticazione, P/D (n=202) o di PleuroPneumonectomia Extrapleurica, EPP (n=301). La mortalità a 30 e 90 giorni fu del 2.6% e 6% dopo P/D, e del 4.1% e 6.9% dopo EPP, rispettivamente. Fu osservata una differenza statisticamente significativa nel tasso di complicanze postoperatorie, più elevato dopo EPP (p<0.001). Al momento dell’analisi, la durata del follow up fu di 6.7 anni (intervallo 0.1-14.8 anni). Duecento trenta (17.7%) pazienti erano vivi al momento dell’analisi. Cinquecento ventidue (40.3%) pazienti morirono entro il primo anno dalla diagnosi. La sopravvivenza mediana dell’intera populazione in studio fu di 14.5 mesi (95%IC 13.5-15.2 mesi). La sopravvivenza mediana dei pazienti sottoposti a intervento chirurgico e terapia adiuvante fu significativamente più lunga rispetto ai pazienti sottoposti a sola chemioterapia: 19.8 mesi vs. 11.7 mesi. I pazienti sottoposti a P/D mostrarono una sopravvivenza mediana di 20.5 mesi (intervallo 18.2-23.1 mesi) ed una sopravvivenza a 2 e 5 anni del 40% (95%CI 0.32-0.48) e del 10% (95%CI 0.06-0.16). I pazienti sottoposti ad EPP ebbero una sopravvivenza mediana di 18.8 mesi (intervallo 17.2-20.9 mesi), e un tasso di sopravvivenza a 2 e 5 anni del 37% (95%CI 0.31-0.42) e del 12% (95%CI 0.07-0.17). Analizzando i 3 gruppi di pazienti prima e dopo l’introduzione del pemetrexed come agente chemioterapico standard di prima linea per il trattamento del mesotelioma, ci fu un miglioramenteo della sopravvivenza in tutti e tre i gruppi. In base all’analisi multivariate l’età, la variante istologica e il trattamento chirurgico furono confermati come fattori prognostici indipendenti associati con la sopravvivenza. I pazienti con un’età inferiore ai 70 anni, e con un mesotelioma epiteliomorfo, trattati con chemioterapia dimostrarono la miglior sopravvivenza sia nel gruppo non chirugico che in quello chirurgico. Quando l’impatto della chirurgia sulla sopravvivenza fu valutato solo nel sottogruppo di pazienti con prognosi migliore (pazienti di età inferiore ai 70 anni, con meostelioma epiteliomorfo, sottoposti a chemioterapia; n=313) il gruppo P/D ha dimostrato la miglior sopravvivenza (24.6 mesi, 95%CI: 20.5-29.0), seguito dal gruppo EPP (20.9 mesi, 95%CI: 17.6-23.4 months) e dai pazienti non chirurgici (18.6 months, 95%CI: 16.2-24.9). Comunque la differenza in termini di sopravvivenza non fu statisticamente significativa (p-value=0.596) In seguito sono poi stati analizzati 413 pazienti con MPM trattati al MSKCC tra Gennaio 2000 e Dicembre 2013; 191 pazienti furono inclusi nello studio. Il follow up medio fu di 13.2 mesi, 14 pazienti erano ancora in vita all’ultimo follow up, e la sopravvivenza mediana fu di 13.4 mesi. All’analisi multivariata, solo la variante istologica, la conta piastrinica e le condizioni generali furono fattori prognostici indipendenti per la sopravvivenza. I pazienti che ebbero un beneficio clinico in termini sintomatologici o radiologici dalla chemioterapia mostrarono una sopravvivenza mediana di 16.8 mesi (95% CI 14.8 – 20.1) ed un tasso di sopravvivenza ad un anno del 70% rispetto ai pazienti che non ebbero nessun beneficio clinico dalla chemioterapia, con una sopravvivenza mediana di 6.5 mesi (95% CI 5.4 – 8.5) e un tasso di sopravvivenza ad un anno del 22%. I pazienti che ricevettero più di una linea di chemioterapia mostrarono una migliore sopravvivenza rispetto ad i pazienti che ricevettero una sola linea chemioterapica con una sopravvivenza mediana di 14.2 mesi (95% CI 12.1 – 16.8) vs 8.7 mesi (95% CI 6.6 – 11.0) ed un tasso di sopravvivenza ad un anno del 60% vs 37%, rispettivamente. Tra i pazienti che dimostrarono un beneficio dalla chemioterapia di prima linea (n=99), 60 (61%) ricevettero una seconda linea di chemioterapia. I pazienti che vennero trattati con radioterapia a dosaggi curativi (n=25) mostrarono un significativo miglioramento della sopravvivenza (p=0.013) rispetto ai pazienti trattati con sola chemioterapia: sopravvivenza mediana di 17.1 mesi (95% CI 14.8 – 30.6) vs 10.4 mesi (95% CI 8.6 – 12.6). I pazienti in buone condizioni generali mostrarono una risposta clinica nel 64% dei casi rispetto al 36% dei pazienti con condizioni generali scadute (p=0.001). Il 63% dei pazienti con mesotelioma epiteliomorfo ed il 45% dei pazienti con mesotelioma sarcomatoide mostrarono un miglioramento clinico dopo la prima linea di chemioterapia e ricevettero più di due cicli di trattamento (p=0.012). Un aumentato numero di linfociti (> 1.4 K/mcL) fu associato con un miglioramento clinico nei pazienti sottoposti a chemioterapia (p=0.010): 67% dei pazienti con linfociti > 1.4 K/mcL vs 46% dei pazienti con linfociti < 1.4 K/mcL mostrarono una risposta clinica alla chemioterapia e ricevettero più di due cicli di chemioterapia. Prima di cominciare l’arruolamento dello studio PASS, lo studio pilota arruolò sedici pazienti consecutivi trattati chirurgicamente tra Settembre 2012 e Agosto 2014 presso l’Istituto Nazionale dei Tumori. Tutti i pazienti vennero sottoposti a chemioterapia neoadiuvante: pemetrexed e cisplatino in 14 pazienti, carboplatino e pemetrexed in 1 paziente e pemetrexed come monoterapia in 1 paziente. I pazienti ricevettero in media 4 cicli di chemioterapia (intervallo 3-8), e poi vennero sottoposti ad intervento di pleurectomia/decorticazione. Non ci fu nessuna mortalità postoperatoria e la morbidità postoperatoria fu del 37%. La sopravvivenza mediana della popolazione in esame fu di 22.8 mesi (95% CI 19.4 -26.1), con una sopravvivenza ad 1 e 3 anni del 93% e del 51% rispettivamente. All’ultimo follow up 4 pazienti erano deceduti per mesotelioma, 12 pazienti erano ancora viventi con un follow up medio di 11 mesi (range 4 – 22 mesi). Tra i 12 pazienti ancora vivi, 3 erano liberi da malattia a 10, 11 e 15 mesi dall’intervento. I restanti 9 pazienti recidivarono con un intervallo libero di malattia di circa 6 mesi: sei pazienti presentarono una recidiva locale a livello pleurico, e 3 pazienti presentarono una recidiva a distanza a livello osseo (n=2) e a livello gengivale (n=1). Lo studio PASS ha cominciato l’arruolamento a Dicembre 2013, al Febbraio 2015 sono stati valutati 20 pazienti e ne sono stati arruolati 12 nello studio. Sei pazienti sono stati sottoposti a chemioterapia e P/D e sei pazienti a sola chemioterapia e sono attualmente seguiti con regolare follow up. Il registro europeo del mesotelioma, basato su pazienti non arruolati in studi prospettici sul trattamento chirurgico, si avvale di una raccolta retrospettiva di dati di circa 3000 casi. Inoltre 11 centri hanno deciso di prendere parte al registro del mesotelioma compilando i dati in maniera prospettica. Conclusioni Alla luce dei dati emersi dalla nostra analisi possiamo concludere che il mesotelioma pleurico maligno continua a rappresentare una sfida per il chirurgo toracico in quanto il trattamento migliore non è ancora stato definito e quindi la scelta su quale trattamento adottare spesso è legata all’esperienza individuale e alle valutazioni soggettive del chirurgo e dell’oncologo. I fattori prognostici di sopravvivenza confermati dal nostro studio includono l’età (solo nello studio italiano multicentrico), le condizioni cliniche generali, la conta piastrinica, ma soprattutto l’istotipo. Questi fattori sono stati validati anche nei soli pazienti trattati con il pemetrexed in combinazione con il platino. Questo studio è stato, inoltre, il primo a valutare fattori prognostici di risposta clinica alla chemioterapia: buone condizioni generali, la variante epiteliomorfa ed un elevata conta linfocitaria sono correlati ad una miglior risposta alla chemioterapia. Il disegno retrospettivo della prima parte del progetto con la conseguente variabilità dei sistemi stadiativi e dei trattamenti nel corso degli anni ha reso difficile esprimere un parere definitivo circa il ruolo della chirurgia e della terapia multimodale nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno. Sicuramente oltre ad i limiti della chirurgia nel trattamento del mesotelioma pleurico maligno, ad oggi non c’è un trattamento sistemico efficace nel controllare la neoplasia. Lo studio pilota ha evidenziato come la chemioterapia preoperatoria, secondo lo schema cisplatino pemetrexed, nei pazienti con mesotelioma è fattibile senza un incremento del rischio di morbidità o mortalità postoperatoria dopo pleurectomia / decorticazione. Per queste ragioni, lo studio prospettico randomizzato di fase III PASS ed il registro prospettico sono le risposte alla mancanza di dati prospettici che ci permetteranno di analizzare il reale impatto dei diversi trattamenti, ed il ruolo dei nuovi fattori prognostici emersi in questi ultimi anni, come il SUVmax alla PET e la misura volumetrica del tumore.