As L-type voltage-gated calcium channels (VGCCs) control Ca2+ influx and depolarisation of cardiac and vascular smooth muscle, they represent a specific therapeutic target for calcium channel blockers (CCBs), which are approved and widely used to treat hypertension, myocardial ischaemia and arrhythmias. L-type currents also play a role in calcium entry in the sensory cells of the inner ear. In hair cells of both cochlea and labyrinth, calcium cytoplasmic influx is the first physiological process that activates complex intracellular enzymatic reactions resulting in neurotransmitter release. Excessive calcium ion entry into sensory cells, as a consequence of L-VGCCs malfunction is responsible for over-activation of phospholipase A2 and C, protein kinase II and C, nitric oxide synthase and both endonucleases and depolymerases, which can cause membrane damage and cellular death if the cytoplasmic buffering capacity is overcome. Nimodipine, a highly lipophilic 1-4 dihydropyridine that easily crosses the brain-blood barrier, is generally used to reduce the severity of neurological deficits resulting from vasospasm in patients with subarachnoid haemorrhage. Moreover, due to its selective blocking activity on L-channel calcium currents, nimodipine is also suggested to be an effective countermeasure for cochlear and vestibular dysfunctions known as channelopathies. Indeed, experimental data in amphibians and mammalians indicate that nimodipine has a stronger efficacy than other CCBs (aminopyridine, nifedipine) on voltage-dependent wholecell currents within hair cells at rest and it is the only agent that is also effective during their mechanically induced depolarisation. In humans, the efficacy of nimodipine is documented in the medical management of peripheral vestibular vertigo, sensorineural hearing loss and tinnitus, even in a pathology as complex as Ménière’s disease. Nimodipine is also considered useful in the prophylaxis of damage to the facial and cochlear nerves caused by ablative surgery of cerebellopontine tumours; it has been recently hypothesised to accelerate functional recovery of recurrent nerve lesions during thyroid cancer surgery. Further trials with adequate study design are needed to test the efficacy of nimodipine in the treatment of vertigo due to cerebrovascular disease and vestibular migraine.

I canali del calcio di tipo L sono indispensabili alla normale contrattilità del miocardio e della muscolatura liscia del sistema vascolare. In quanto tali, essi rappresentano uno specifico bersaglio terapeutico di una vasta famiglia di farmaci ad attività calcio-antagonista, che sono ampiamente usati per trattare l’ipertensione, l’ischemia miocardica e le aritmie. Tuttavia, i canali del calcio di tipo L svolgono un ruolo determinante anche nel normale funzionamento delle cellule sensoriali nell’orecchio interno. Nelle cellule cigliate, infatti, sia della coclea che del labirinto, l’ingresso del calcio all’interno del citoplasma è il primo processo fisiologico che attiva un complesso di meccanismi intracellulari, ovvero una sequenza di attivazioni enzimatiche, il cui risultato finale è il rilascio dei neurotrasmettitori a livello delle sinapsi. Al contrario, una concentrazione eccessiva di ioni calcio nelle stesse cellule sensoriali, ad esempio come conseguenza di un malfunzionamento dei canali del calcio di tipo L, è responsabile dell’attivazione delle fosfolipasi di tipo A2 e C, delle protein-chinasi II e C, dell’ossido nitrico sintetasi che possono causare un danno alla membrana plasmatica e la stessa morte cellulare qualora i limiti funzionali dei sistemi tampone del citoplasma vengano superati. La nimodipina, un agente altamente lipofilo, appartenente alla famiglia delle 1-4 diidropiridinine, che attraversa facilmente la barriera emato-encefalica, è generalmente utilizzata per ridurre la gravità dei deficit neurologici derivanti da vasospasmo nei pazienti con emorragia subaracnoidea. Inoltre, a causa della sua azione calcio-antagonista che si esplica selettivamente nei confronti dei canali del calcio di tipo L, viene suggerita come trattamento farmacologico efficace principalmente per quelle disfunzioni cocleari e vestibolari che vengono considerate delle “canalopatie”. In effetti, i dati sperimentali ottenuti negli anfibi e in alcune specie di mammiferi indicano che nimodipina ha maggiore efficacia di altri calcioantagonisti (aminopiridina e nifedipina) nel bloccare le correnti di ioni calcio in ingresso nelle cellule ciliate e che è l’unico calcio-antagonista a mantenere tale efficacia anche durante la loro depolarizzazione indotta da stimolo meccanico. Negli esseri umani l’efficacia terapeutica della nimodipina è stata documentata nel trattamento della vertigine labirintica, dell’ipoacusia neurosensoriale e dell’acufene anche se riferibili ad una patologia complessa e non ancora del tutto chiarita come la malattia di Ménière. La nimodipina è inoltre considerata un valido approccio farmacologico nella profilassi dei danni neurali ai nervi facciali e cocleari causati dalla chirurgia ablativa dei tumori dell’angolo ponto-cerebellare ed è stata recentemente indicata per accelerare il recupero funzionale delle lesioni del nervo ricorrente conseguenti alla chirurgia del cancro alla tiroide. Per verificare, infine, l’efficacia della nimodipina nel trattamento delle vertigini di origine centrale, perlopiù associate ai disordini cerebrovascolari, e nel trattamento della vertigine emicranica, sono necessari ulteriori studi che confermino con maggiore rigore scientifico tali prospettive, peraltro già ampiamente riportate nella letteratura scientifica.

Nimodipine in otolaryngology : from past evidence to clinical perspectives / D. Monzani, E. Genovese, L.A. Pini, F. Di Berardino, M. Alicandri Ciufelli, G.M. Galeazzi, L. Presutti. - In: ACTA OTORHINOLARYNGOLOGICA ITALICA. - ISSN 0392-100X. - 35:3(2015 Jun), pp. 135-145.

Nimodipine in otolaryngology : from past evidence to clinical perspectives

F. Di Berardino;
2015-06

Abstract

I canali del calcio di tipo L sono indispensabili alla normale contrattilità del miocardio e della muscolatura liscia del sistema vascolare. In quanto tali, essi rappresentano uno specifico bersaglio terapeutico di una vasta famiglia di farmaci ad attività calcio-antagonista, che sono ampiamente usati per trattare l’ipertensione, l’ischemia miocardica e le aritmie. Tuttavia, i canali del calcio di tipo L svolgono un ruolo determinante anche nel normale funzionamento delle cellule sensoriali nell’orecchio interno. Nelle cellule cigliate, infatti, sia della coclea che del labirinto, l’ingresso del calcio all’interno del citoplasma è il primo processo fisiologico che attiva un complesso di meccanismi intracellulari, ovvero una sequenza di attivazioni enzimatiche, il cui risultato finale è il rilascio dei neurotrasmettitori a livello delle sinapsi. Al contrario, una concentrazione eccessiva di ioni calcio nelle stesse cellule sensoriali, ad esempio come conseguenza di un malfunzionamento dei canali del calcio di tipo L, è responsabile dell’attivazione delle fosfolipasi di tipo A2 e C, delle protein-chinasi II e C, dell’ossido nitrico sintetasi che possono causare un danno alla membrana plasmatica e la stessa morte cellulare qualora i limiti funzionali dei sistemi tampone del citoplasma vengano superati. La nimodipina, un agente altamente lipofilo, appartenente alla famiglia delle 1-4 diidropiridinine, che attraversa facilmente la barriera emato-encefalica, è generalmente utilizzata per ridurre la gravità dei deficit neurologici derivanti da vasospasmo nei pazienti con emorragia subaracnoidea. Inoltre, a causa della sua azione calcio-antagonista che si esplica selettivamente nei confronti dei canali del calcio di tipo L, viene suggerita come trattamento farmacologico efficace principalmente per quelle disfunzioni cocleari e vestibolari che vengono considerate delle “canalopatie”. In effetti, i dati sperimentali ottenuti negli anfibi e in alcune specie di mammiferi indicano che nimodipina ha maggiore efficacia di altri calcioantagonisti (aminopiridina e nifedipina) nel bloccare le correnti di ioni calcio in ingresso nelle cellule ciliate e che è l’unico calcio-antagonista a mantenere tale efficacia anche durante la loro depolarizzazione indotta da stimolo meccanico. Negli esseri umani l’efficacia terapeutica della nimodipina è stata documentata nel trattamento della vertigine labirintica, dell’ipoacusia neurosensoriale e dell’acufene anche se riferibili ad una patologia complessa e non ancora del tutto chiarita come la malattia di Ménière. La nimodipina è inoltre considerata un valido approccio farmacologico nella profilassi dei danni neurali ai nervi facciali e cocleari causati dalla chirurgia ablativa dei tumori dell’angolo ponto-cerebellare ed è stata recentemente indicata per accelerare il recupero funzionale delle lesioni del nervo ricorrente conseguenti alla chirurgia del cancro alla tiroide. Per verificare, infine, l’efficacia della nimodipina nel trattamento delle vertigini di origine centrale, perlopiù associate ai disordini cerebrovascolari, e nel trattamento della vertigine emicranica, sono necessari ulteriori studi che confermino con maggiore rigore scientifico tali prospettive, peraltro già ampiamente riportate nella letteratura scientifica.
As L-type voltage-gated calcium channels (VGCCs) control Ca2+ influx and depolarisation of cardiac and vascular smooth muscle, they represent a specific therapeutic target for calcium channel blockers (CCBs), which are approved and widely used to treat hypertension, myocardial ischaemia and arrhythmias. L-type currents also play a role in calcium entry in the sensory cells of the inner ear. In hair cells of both cochlea and labyrinth, calcium cytoplasmic influx is the first physiological process that activates complex intracellular enzymatic reactions resulting in neurotransmitter release. Excessive calcium ion entry into sensory cells, as a consequence of L-VGCCs malfunction is responsible for over-activation of phospholipase A2 and C, protein kinase II and C, nitric oxide synthase and both endonucleases and depolymerases, which can cause membrane damage and cellular death if the cytoplasmic buffering capacity is overcome. Nimodipine, a highly lipophilic 1-4 dihydropyridine that easily crosses the brain-blood barrier, is generally used to reduce the severity of neurological deficits resulting from vasospasm in patients with subarachnoid haemorrhage. Moreover, due to its selective blocking activity on L-channel calcium currents, nimodipine is also suggested to be an effective countermeasure for cochlear and vestibular dysfunctions known as channelopathies. Indeed, experimental data in amphibians and mammalians indicate that nimodipine has a stronger efficacy than other CCBs (aminopyridine, nifedipine) on voltage-dependent wholecell currents within hair cells at rest and it is the only agent that is also effective during their mechanically induced depolarisation. In humans, the efficacy of nimodipine is documented in the medical management of peripheral vestibular vertigo, sensorineural hearing loss and tinnitus, even in a pathology as complex as Ménière’s disease. Nimodipine is also considered useful in the prophylaxis of damage to the facial and cochlear nerves caused by ablative surgery of cerebellopontine tumours; it has been recently hypothesised to accelerate functional recovery of recurrent nerve lesions during thyroid cancer surgery. Further trials with adequate study design are needed to test the efficacy of nimodipine in the treatment of vertigo due to cerebrovascular disease and vestibular migraine.
Vertigo; Tinnitus; Hearing loss; Vestibular migraine; Nimodipine
Settore MED/32 - Audiologia
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