Effetti della dose degli agenti stimolanti l'eritropoiesi su esiti cardio-cerebrovascolari, qualita di vita e costi in emodialisi

BACKGROUND: Anaemia is a risk factor for death, adverse cardiovascular outcomes and poor quality of life in patients with chronic kidney disease (CKD). Erythropoietin Stimulating Agents (ESA) are the most used treatment option. In observational studies, higher haemoglobin (Hb) levels (around 11-13 g/dL) are associated with improved survival and quality of life compared to Hb levels around 9-10 g/dL. Randomized studies found that targeting higher Hb levels with ESA causes an increased risk of death, mainly due to adverse cardiovascular outcomes. It is possible that this is mediated by ESA dose rather than haemoglobin concentration, although this hypothesis has never been formally tested. METHODS: We present the protocol of the Clinical Evaluation of the Dose of Erythropoietins (C.E. DOSE) trial, which will assess the benefits and harms of a high versus a low ESA dose therapeutic strategy for the management of anaemia of end stage kidney disease (ESKD). This is a randomized, prospective open label blinded end-point (PROBE) design trial due to enroll 900 haemodialysis patients. Patients will be randomized 1:1 to 4000 UI/week i. v. versus 18000 UI/week i. v. of epoetin alfa, beta or any other epoetin in equivalent doses. The primary outcome of the trial is a composite of cardiovascular events. In addition, quality of life and costs of these two strategies will be assessed. The study has been approved and funded by the Italian Agency of Drugs (Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA)) within the 2006 funding plan for independent research on drugs (registered at www.clinicaltrials.gov (NCT00827021)).

Introduzione: Nei soggetti con insufficienza renale terminale l’anemia é un fattore di rischio per morbimortalità cardiovascolare e qualità di vita (QdV) subottimale. Gli agenti stimolanti l’eritropoiesi sono la principale terapia. Studi osservazionali mostrano che in questa popolazione livelli più alti di Hb (intorno a 11-13 g/dL) si associano a una prolungata sopravvivenza e migliore QdV rispetto a livelli più bassi (9-10 g/dL). Studi randomizzati dimostrano che raggiungere e mantenere un valore target di Hb ≥13 g/dL circa causa un significativo incremento del rischio di morte, principalmente per eventi cardiovascolari. È plausibile, ma non è mai stato formalmente testato, che questo effetto sia dose-dipendente e correlato alla ESA-resistenza. Metodi: Viene presentato il protocollo dello studio Clinical Evaluation of the DOSe of Erythropoietins (C.E. DOSE), disegnato per valutare l’efficacia comparativa di una strategia terapeutica dell’anemia dell’ESKD basata sul dosaggio massimale di ESA rispetto ad una strategia basata sul dosaggio minimale. Si tratta di uno studio clinico randomizzato, multicentrico, aperto, con valutazione in cieco degli esiti ad opera di una commissione esterna (PROBE-Prospective Randomized Open Blinded End-Point). È previsto l’arruolamento di 900 soggetti con ESKD in emodialisi, randomizzati a ricevere 4000 UI/settimana ev. vs 18000 UI/settimana ev. di eritropoietina alfa o beta o dosi equivalenti di qualsiasi altra eritropoietina disponibile in commercio. Gli esiti dello studio includono un composito di indici biochimici, eventi cardiovascolari e la valutazione della QdV. Lo studio è stato approvato e finanziato dall’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) nell’ambito del programma per la ricerca indipendente (anno 2006) e registrato in www.clinicaltrials.gov (NCT00827021)