FORMULAZIONE DI PELLET CARICATI CON NANOSOSPENSIONI DI UN PRINCIPIO ATTIVO POCO SOLUBILE

Tra le diverse strategie che possono essere utilizzate per aumentare la velocità di dissoluzione di farmaci scarsamente solubili in acqua, la riduzione delle dimensioni particellari è il metodo più semplice per migliorare la performance biofarmaceutica. Processi in grado di ridurre le particelle di farmaco alle dimensioni nanometriche (tipicamente 100-400 nm) permettono di ottenere un esponenziale aumento dell’area superficiale e quindi un aumento della velocità di dissoluzione con conseguente miglioramento della biodisponibilità. Recentemente la tecnica di omogeneizzazione ad alta pressione (HPH) è stata applicata con successo per la produzione di nanosospensioni stabili e caratterizzate da particelle di dimensioni riproducibili. Per consentire un sostanziale miglioramento di stabilità delle nanosospensioni e la loro veicolazione in forme di dosaggio solide, viene applicato un processo di essiccamento mediante liofilizzazione o spray drying. Le nanosospensioni possono essere impiegate direttamente anche come liquido legante per la granulazione ad umido di polveri. Durante il processo di rimozione del liquido sospendente, tuttavia, le nanoparticelle possono andare incontro a fenomeni di aggregazione irreversibile che potrebbero compromettere gli sforzi sostenuti per la riduzione delle dimensioni particellari. I pellet sono agglomerati di polveri di dimensioni generalmente comprese tra 500 e 1500 μm, caratterizzati da alta densità, forma pseudo-sferica e buone proprietà di scorrimento. I pellet consentono un'elevata flessibilità nel dosaggio e contemporaneamente un significativo miglioramento della sicurezza ed efficacia terapeutica delle sostanze attive veicolate. Infatti i pellet, rispetto alle forme farmaceutiche ad unità singola, risultano meno sensibili alle variazioni nei tempi di svuotamento gastrico e sono in grado di ridurre al minimo la variabilità intra-ed inter-individuale dei profili plasmatici. Pellet formulati con farmaci scarsamente solubili devono essere in grado di disintegrare prontamente e favorire l'interazione delle particelle solide con fluidi acquosi. Pellet di principi attivi poco solubili sono tuttora preparati mediante stratificazione di farmaci in forma amorfa sulla superficie di nuclei inerti utilizzando soluzioni organiche contenenti il farmaco e polimeri idrofili stabilizzanti. Quando tuttavia i pellet vengono preparati mediante la tecnica di estrusione e sferonizzazione, la loro disintegrazione risulta spesso rallentata, principalmente a causa dell’impiego di cellulosa microcristallina (MCC), quale agente sferonizzante d’elezione. Nell’ambito dello sviluppo di sistemi nanodispersi di principi attivi poco solubili, scopo del lavoro è stata la valutazione della fattibilità nella preparazione di nanosospensioni stabili,che potessero essere veicolate in pellet disgreganti. Come farmaco modello è stato utilizzato itraconazolo. Lo studio ha permesso di individuare le condizioni formulative e di processo per la preparazione di nanosospensioni contenenti il 25% di itraconazolo con dimensioni particellari di circa 450 nm. Tali nanosospensioni sono state sottoposte a processo di essiccamento per spray drying e le polveri ottenute sono state facilmente ridisperse in acqua mediante sonicazione per pochi minuti, ottenendo nanosospensioni con dimensioni particellari inferiori 800 nm. Rispetto al principio attivo micronizzato, la nanosospensione ha dimostrato un aumento significativo della velocità di dissoluzione dell’attivo in vitro. Le polveri essiccate e le nanosospensioni ricostituite sono state utilizzate per la preparazione di pellet disgreganti mediante il processo di estrusione e sferonizzazione. La formulazione selezionata ha permesso di ottenere un rapido e completo rilascio dell’attivo in vitro, con velocità paragonabili a quella ottenuta dalle polveri nanonizzate e ridisperse in acqua. In conclusione lo studio ha dimostrato la possibilità di formulare nanosospensioni di itraconazolo in pellet disgreganti, fornendo una valida alternativa per la veicolazione delle nanoparticelle per via orale.