Terapia con UVA1 nella sclerodermia

PROF. GIANFRANCO ALTOMARE Direttore UO di Dermatologia IRCCS Galeazzi Universita’ degli Studi di Milano “TERAPIA CON UVA1 NELLA SCLERODERMIA” La fototerapia con radiazioni UVA1 (340-400 nm) si e’ dimostrata negli ultimi anni, un trattamento di elevata efficacia e tollerabilita’ per alcune patologie immunomediate e per i linfomi cutanei a cellule T. Tali apparecchiature sono molto costose ed hanno elevati consumi elettrici ma permettono un’irradianza molto elevata 50-80mW/cm a livello della cute del paziente. Tutto cio’ pero’ con tempi di esposizione piuttosto prolungati 30-60 minuti con dosi terapeutiche considerevoli comprese fra 50-150 J/cm. Rispetto agli UVB i raggi UVA1 possono penetrare ampiamente oltre la membrana basale dermo-epidermica permettendo di modulare efficacemente l’attivita’ delle popolazioni cellulari residenti o circolanti sia nell’epidermide che nel derma. Gli effetti su proteine e lipidi cellulari sono mediati da reazioni aerobie di fotosensibilizzazione con la formazione intermedia di specie reattive di ossigeno quali ossigeno singoletto, anione superossido e radicali idrossidi. La fototerapia con UVA1 ha mostrato ottimi risultati nel trattamento delle sclerodermie sia localizzate che diffuse indifferentemente negli adulti e nei bambini. L’applicazione di questa metodica nei bambini e’ resa possibile dallo scarsissimo assorbimento di UVA1 nel DNA, senza induzione di formazione di fotoprodotti tra timine come succede con gli UVB, con conseguente scarso effetto sull’invecchiamento cutaneo e carcinogenesi. La riduzione della sclerosi e’ il risultato della degradazione delle fibre collagene mediata dalla induzione delle collagenasi interstiziali metallo-proteasi di matrice 1, MMP1) da parte degli UVA1. Il meccanismo molecolare responsabile dell’nduzione delle collagenasi coinvolge il rilascio di ossigeno singoletto, il rilascio di citochine come l’interleuchina 1 (IL1) e l’interleuchina 6 (IL6) e il rilascio di perossido di idrogeno, tutti questi fattori aumentano i livelli dell’mRNA delle collagenasi interstiziali. Anche l’infiltrato di cellule infiammatorie subisce una netta diminuzione. L’irradiazione con UVA1 e’ capace di indurre sia apoptosi immediata che apoptosi ritardata. La morte cellulare pre-programmata immediata è causata dal danno della membrana mitocondriale indotto dall’anione superossido e porta al rilascio di citocromo c o di altri fattori pro.apoptotici. La morte cellulare ritardata e’ indotta dal danno al DNA con attivazione del fattore di trascrizione AP-1 che lega il recettore del ligando FAS aumentandone l’espressione. Entrambe le vie apoptotiche portano alla morte cellulare soprattutto dei linfociti T e B, questo probabilmente è il meccanismo coinvolto nella risoluzione dell’infiltrato infiammatorio cellulare delle placche sclerodermiche. Il TGFß sembra svolgere un ruolo centrale nella patogenesi della sclerodermia localizzata. E’ sintetizzato dai fibroblasti, cellule endoteliali e cheratinociti. Aumenta la sintesi di collagene, inibisce MMP e stimola i suoi inibitori. Nei soggetti sclerodermici i fibroblasti esprimono elevati livelli del recettore per TGFß. Il TGFß genera un segnale che dalla superficie cellulare si dirige al nucleo dei fibroblasti attraverso fattori di trascrizione intracellulari chiamati Smads. Quando il TGFß si lega al rispettivo recettore, le proteine Smad 2-3 si attivano e si assemblano in un complesso multimerico che viene poi traslocato nel nucleo, dove lega e attiva geni per la sintesi della matrice. Tale processo è controllato dalle proteine Smads 6-7 che sono le proteine inibitorie della famiglia Smad, blocando il segnale Smad dipendente dalla traduzione. Smad 7 risulta ridotto nella cute sclerodermia. Gli UVA1 interagiscono nell’espressione nell’espressione dei fattori Smad, diminuendo Smad 3 e aumentando Smad 7. Anche i livelli di TGFß risultano diminuiti nella cute sclerodermia dopo irradiazione con UVA1.