Nuovi ligandi nicotinici correlati all'Epibatidina e all'Epibossidina: sintesi e valutazione della loro affinità per i recettori nicotinici neuronali alpha4beta2 e alpha7

I recettori nicotinici dell’acetilcolina, appartenenti alla famiglia di canali ionici operati da ligando, sono costituiti da cinque subunità assemblate in modo da consentire la permeazione di cationi quali Na+, K+ e Ca++. I recettori nicotinici neuronali (Rnn) localizzati a livello cerebrale si configurano come bersagli molecolari promettenti per la terapia di malattie del sistema nervoso centrale quali le patologie neurodegenerative, psichiatriche, il dolore, la dipendenza da tabacco, l’epilessia e la sindrome di Tourette.1 In base alle evidenze emerse dagli studi di binding recettoriale, i Rnn sono stati suddivisi in due gruppi: a) i recettori sensibili alla alpha-Bungarotossina (alfa-Bgtx), che sono omomerici, costituiti da cinque subunità alpha(alfa7-alfa9), oppure eteromerici, costituiti da differenti subunità alpha(alfa7 e alfa8 oppure alfa9 e alfa10); b) i recettori non sensibili alla alfa-Bgtx, risultanti da combinazioni di subunità alfa (alfa2-alfa6) e beta (beta2-beta4), per i quali prevale la stechiometria è (alpha)2(beta)3. La differente combinazione di subunità alpha e alpha/beta origina recettori che si diversificano in termini di permeabilità cationica, cinetiche di attivazione e desensibilizzazione, e caratteristiche farmacologiche. A prosecuzione degli studi rivolti allo studio di nuovi agonisti nicotinici selettivi per i sottotipi recettoriali alpha4beta2 oppure alpha7,2,3 verrà illustrato l’approccio sintetico a un gruppo di analoghi strutturali dell’Epibatidina 1 e dell’Epibossidina 2, due agonisti nicotinici di riferimento notevolmente selettivi per il sottotipo recettoriale alpha4beta2. Per la preparazione dei composti progettati, la cui formula generale è rappresentata da A (R=H, CH3), abbiamo fatto ricorso alla reazione palladio-catalizzata di Stille, effettuando il coupling tra un enoltrifato e alcuni stannil derivati recanti opportuni nuclei eterociclici. Tale metodologia consente da un lato di approdare a nuovi analoghi strutturali di 1 e 2 contenenti un vincolo conformazionale aggiuntivo, dall’altro può essere estesa alla sintesi dei singoli isomeri ad elevata purezza enantiomerica. Nel corso della presentazione saranno inoltre discussi i risultati di affinità dei nuovi derivati per i recettori nicotinici alfa4beta2 e alfa7, i due sottotipi più interessanti nell’ottica di un potenziale impiego terapeutico. (1) M. N. Romanelli et al, ChemMedChem 2007, DOI: 10.1002/cmdc.200600207 (2) C. Dallanoce et al, Eur. J. Org. Chem. 2006, 16, 3746. (3) C. Dallanoce et al, Domanda di Brevetto Italiano, 2006, # MI2006 A001279