What can we learn from a statistically inconclusive trial? Consensus conference on the EVOLVE study results

The link between serum parathyroid hormone (iPTH) and cardiovascular (CVS) mortality has not been fully elucidated. The EVOLVE Study was designed to test whether a drug such as cinacalcet, aimed at lowering iPTH, could reduce the astonishingly high cardiovascular risk in patients on maintenance dialysis (CKD-5D). Accordingly, the primary outcome of the study was the combined endpoint of time to death or hospitalization due to CVS factors or from any cause. Time to bone fracture and parathyroidectomy were regarded as secondary endpoints. At study completion, the ‘Intention-To-Treat’ analysis documented a non- significant 7% (Hazard Ratio: 0.93; 95% Confidence interval: 0.85-1.02; P = 0.11) reduction of the primary composite endpoint. However, the intention to treat analysis does not take into account adherence to drug regimens or control for factors that may potentially jeopardize the conduction of the study. In particular, in spite of a careful pre-planned study sample calculation, the final power of the EVOLVE study was 54% instead of the assumed 90%, greatly reducing the reliability of study results. Furthermore, the pre-planned multivariable adjustment of the primary endpoint suggests a ‘nominally’ significant reduction of the risk of the primary composite endpoint when age is entered into the statistical model. The sensitivity analysis further corroborates this result. The ‘Lag Time Censoring Analysis (LTCA)’ evidenced a ‘nominally’ significant 15% risk reduction of the composite endpoint among patients allocated to cinacalcet if the patients’ follow-up was terminated 6 months after the study drug discontinuation, as pre-planned in the protocol. It is interesting that the LTCA suggests that the effect of cinacalcet weakened over time and became insignificant after about 1 year from drug discontinuation. Although authors could not detect any effect of cinacalcet on bone fracture associated with cinacalcet use, the secondary analyses of the EVOLVE trial suggest a ‘nominally’ significant 60-70% risk reduction of parathyroidectomy and a reassuring safety profile of prolonged exposure to cinacalcet. In summary, the EVOLVE study adds to the list of inconclusive randomized clinical trials in Nephrology. However, the preplanned exploratory and sensitivity analyses suggest that when imbalances of patients’ characteristics at study entry (i.e. age) or study drug discontinuation are considered, a 'nominally' significant risk reduction in CVS and parathyroidectomy associated with cinacalcet treatment is noted.

Ad oggi non è ancora stato definito un chiaro legame tra aumentati valori di PTH e mortalità cardio-vascolare. Lo studio EVOLVE è stato quindi disegnato per valutare se un regime di trattamento del sHPT con cinacalcet, in pazienti in trattamento dialitico cronico (CKD5D), fosse in grado di ridurre il rischio di mortalità e di morbidità cardiovascolare. L’endpoint primario dello studio comprendeva mortalità per tutte le cause e/o per cause cardiovascolari e il tempo al primo evento CV non fatale. Gli endpoints secondari erano: ospedalizzazioni per tutte le cause o per cause cardiovascolari, fratture ossee e paratiroidectomie. Al termine dello studio, l’analisi “Intention To Treat”(ITT) ha mostrato una riduzione del rischio relativo di raggiungere l’end point primario composito del 7%, statisticamente non significativa (Harazrd Ratio: 0.93; Intervallo di confidenza al 95% [95% CI], 0,85-1,02; P = 0,11). L’analisi ITT non tiene tuttavia conto di ciò che accade realmente durante il trial, particolarmente in termini di aderenza alla terapia.In particolare, sebbene la dimensione campionaria dello studio fosse stata accuratamente calcolata, la potenza statistica dello studio è risultata del 54%, sebbene inizialmente fosse stata programmata del 90%. La riduzione della potenza dello studio limita fortemente l’interpretazione dei risultati dello studio EVOLVE. Inoltre, l’analisi dell’end point primario composito, aggiustata per le oltre 40 caratteristiche prespecificate nel protocollo, inclusa l’età, ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del 12%,dell’end point primario con P “nominalmente significativa”. Le analisi di sensibilità confermano i risultati delle analisi aggiustate. La “Lag Time Censoring analysis (LTCA)”, ha mostrato una riduzione del 15%, “nominalmente significativa”, del rischio relativo di mortalità o di eventi CV non fatali,nel gruppo trattato con cinacalcet quando il periodo di osservazione veniva prolungato per non più di 6 mesi nei pazienti che avevano sospeso prematuramente la terapia sperimentale. Va anche notato che la LTCA ha mostrato che l’effetto di cinacalcet tende a ridursi fino a scomparire dopo circa 12 mesi dalla sospensione del trattamento. Sebbene gli autori non documentino alcun effetto sul rischio di frattura, le analisi secondarie dello studio EVOLVE hanno mostrato una riduzione “nominalmente significativa” del 60-70% del rischio di paratiroidectomie con un profilo di sicurezza rassicurante anche nel trattamento a lungo termine ed in un’ampia popolazione. In conclusione lo studio EVOLVE si aggiunge alla lista dei trial clinici randomizzati non conclusivi in Nefrologia. Tuttavia, le analisi esplorative e di sensibilità prespecificate nel protocollo dello studio mostrano una riduzione “nominalmente significativa” del rischio CV e di paratiroidectomia se si considerano l’aderenza alla terapia e le differenze cliniche tra i gruppi trattati all’inizio dello studio (differenza di età).