Gli 1,5-diaril- e gli 1,2-diaril-1H-imidazoli, 1 and 2, rappresentano due classi di derivati eterociclici che comprendono inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), sostanze con attività anti-tubulinica ed analoghi Z-ristretti della combretastatina A-4 (CA-4). Quest’ultimo composto, isolato dal salice sudafricano Combretum caffrum Kuntze, è capace di inibire sia la polimerizzazione della tubulina che il binding della colchicina alla tubulina ed è inoltre potentemente e selettivamente citotossico nei confronti della vascolatura tumorale. Nonostante l’indubbia rilevanza di queste due classi di composti, a nostra conoscenza non ne sono stati sinora riportati metodi generali e semplici di preparazione. Proseguendo i nostri studi sulla sintesi e la valutazione dell’attività citotossica di analoghi configurazionalmente stabili della CA-4,1 recentemente abbiamo trovato che una varietà di 1,5-diaril-1H-imidazoli 1 possono essere sintetizzati regioselettivamente e con rese moderate mediante reazione di coupling diretto di 1-aril-1H-imidazoli 3 con 2 equiv di alogenuri arilici 4 in DMF a 140 °C in presenza di CsF e di un precursore catalitico costituito da una miscela di Pd(OAc)2 e di AsPh3 (eq. 1).Abbiamo inoltre osservato che per reazione di 1-aril-1H-imidazoli variamente sostituiti 5 con 2 equiv di 4 in DMF a 140 °C in presenza di CsF, CuI e di una quantità catalitica di Pd(OAc)2 si ottengono 1,2-diaril-1H-imidazoli 2 con elevata selettività e rese da moderate ad alte (eq. 2).Tali reazioni Pd-catalizzate, di cui verranno anche discussi i plausibili meccanismi, sono state da noi utilizzate nella sintesi di derivati imidazolici che possiedono attività citotossica nei confronti di linee di cellule tumorali umane o che sono inibitori selettivi della COX-2.

Nuovi e semplici metodi di sintesi regioselettiva di 1,5- e di 1,2-diaril-1H-imidazoli / F. Bellina, S. Cauteruccio, L. Mannina, R. Rossi, S. Viel. ((Intervento presentato al 30. convegno Convegno Nazionale della Divisione di Chimica Organica tenutosi a Siena nel 2005.

Nuovi e semplici metodi di sintesi regioselettiva di 1,5- e di 1,2-diaril-1H-imidazoli

S. Cauteruccio;
2005

Abstract

Gli 1,5-diaril- e gli 1,2-diaril-1H-imidazoli, 1 and 2, rappresentano due classi di derivati eterociclici che comprendono inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), sostanze con attività anti-tubulinica ed analoghi Z-ristretti della combretastatina A-4 (CA-4). Quest’ultimo composto, isolato dal salice sudafricano Combretum caffrum Kuntze, è capace di inibire sia la polimerizzazione della tubulina che il binding della colchicina alla tubulina ed è inoltre potentemente e selettivamente citotossico nei confronti della vascolatura tumorale. Nonostante l’indubbia rilevanza di queste due classi di composti, a nostra conoscenza non ne sono stati sinora riportati metodi generali e semplici di preparazione. Proseguendo i nostri studi sulla sintesi e la valutazione dell’attività citotossica di analoghi configurazionalmente stabili della CA-4,1 recentemente abbiamo trovato che una varietà di 1,5-diaril-1H-imidazoli 1 possono essere sintetizzati regioselettivamente e con rese moderate mediante reazione di coupling diretto di 1-aril-1H-imidazoli 3 con 2 equiv di alogenuri arilici 4 in DMF a 140 °C in presenza di CsF e di un precursore catalitico costituito da una miscela di Pd(OAc)2 e di AsPh3 (eq. 1).Abbiamo inoltre osservato che per reazione di 1-aril-1H-imidazoli variamente sostituiti 5 con 2 equiv di 4 in DMF a 140 °C in presenza di CsF, CuI e di una quantità catalitica di Pd(OAc)2 si ottengono 1,2-diaril-1H-imidazoli 2 con elevata selettività e rese da moderate ad alte (eq. 2).Tali reazioni Pd-catalizzate, di cui verranno anche discussi i plausibili meccanismi, sono state da noi utilizzate nella sintesi di derivati imidazolici che possiedono attività citotossica nei confronti di linee di cellule tumorali umane o che sono inibitori selettivi della COX-2.
Settore CHIM/06 - Chimica Organica
Nuovi e semplici metodi di sintesi regioselettiva di 1,5- e di 1,2-diaril-1H-imidazoli / F. Bellina, S. Cauteruccio, L. Mannina, R. Rossi, S. Viel. ((Intervento presentato al 30. convegno Convegno Nazionale della Divisione di Chimica Organica tenutosi a Siena nel 2005.
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