Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia in elderly population, affecting more than 35 million people worldwide. To date, the only approved therapies for AD focus on symptomatic relief. The development of new therapeutic agents is time consuming and costly. Drug discovery process is arduous because clinical trials are currently involving too wide sample of patients and long follow-up. Moreover, the predicting value of experimental models used nowadays is limited due to the lack of homologous markers in humans and animals. This work is a branch of Pharmacog, an industry-academic European project aimed at identifying reliable biomarkers that are sensitive to disease progression in patients with Mild Cognitive Impairment (MCI) and in AD animal models in order to bridge the gap between preclinical and clinical outcomes. Human neuroimaging markers are among the most promising candidates to track disease progression. In addition, advanced magnetic resonance imaging (MRI) allow the identification of homologous biomarkers in humans and mice. Prior to investigate neuroimaging biomarkers on MCI patients, we have to test that there is no significant effect of within and across MRI sites variability on brain AD-related longitudinal changes. The first aim of this work is the study of the morphometric and diffusion changes in three different AD mouse model (TASTPM, TauPS2APP and PDAPP from 3 to 22 months of age) through MRI. We found significant volume reduction starting at 9 months in the caudate-putamen and frontal cortex of TASTPM and TauPS2APP (p< 0.001) compared to non transgenic mice. The decrease in the enthorinal cortex thickness was significantly lower in all the strains (p< 0.001). We also found age-related diffusion abnormalities in different white matter regions of TASTPM. The earlier changes were found in the corpus callosum and anterior commissure of 13 months old mice (p< 0.001). In TASTPM, deficits detected with MRI are related to heavy amyloid pathology, marked gliosis and astrocitosys. The second aim of this study is the evaluation and comparison of test-retest reproducibility of brain volumes and thicknesses by two existing Freesurfer pipelines (longitudinal and cross-sectional). Moreover, we assessed the reliability of a diffusion pipeline developed in our lab. Eight different 3T MRI sites in Europe enrolled a group of 5 healthy elderly subjects scanned twice at least a week apart. We found that the within and across sites variability of volumes was less than 3% for larger brain structures (such as thalamus) and less than 6% for smaller regions (i.e., hippocampus). The thickness variability was less than 6% and diffusion indices variations were mostly within the range 2-3%. In conclusion, the present data identify imaging biomarkers of disease progression in mice similar to that seen in humans and pave the way of a murine “imaging signature” usefulness in clinical trials. Human data show significantly higher reproducibility of brain morphometry using the longitudinal pipeline than using the cross-sectional one (p< 0.01). Finally, we demonstrated that the reliability of the analysis of brain diffusion we implemented in our lab is comparable to data reported in the literature.

La Malattia di Alzheimer (AD) è la forma più comune di demenza nella popolazione anziana e affligge più 35 milioni di persone nel mondo. Ad oggi, le uniche terapie approvate per la sua cura sono dirette a ridurre i sintomi. Lo sviluppo di nuovi farmaci è lungo e costoso. Il processo di scoperta è arduo in quanto i trial clinici coinvolgono un ampio campione di pazienti e implicano dei follow-up troppo lunghi. Inoltre il valore predittivo dei modelli sperimentali è limitato a causa della mancanza di marcatori omologhi nell’uomo e nei modelli animali. Questo lavoro si inserisce in Pharmacog, un progetto europeo che vede la collaborazione di università ed industrie allo scopo di identificare biomarcatori affidabili e sensibili alla progressione di malattia in pazienti affetti da decadimento cognitivo lieve (MCI) e modelli animali di AD allo scopo di colmare il vuoto tra risultati clinici e preclinici. Nell’uomo, i marcatori di neuroimmagine sono tra i più promettenti candidati nel tracciare la progressione di malattia. Innovazioni nelle tecniche di risonanza magnetica (MRI) rendono possibile l’identificazione di marcatori omologhi nell’uomo e nel topo. Prima dello studio di neuroimmagine nei pazienti MCI, è necessario verificare che eventuali cambiamenti individuati siano dovuti all’effettiva progressione di malattia e non causati dalla variabilità intra e tra i diversi scanner utilizzati nel progetto. Il primo scopo di questo lavoro è lo studio dei cambiamenti morfometrici e di diffusione in tre diversi modelli murini di Malattia Alzheimer (TASTPM, TauPS2APP e PDAPP da 3 a 22 mesi) tramite l’utilizzo di tecniche MRI. A nove mesi abbiamo trovato una significativa riduzione rispetto ai controlli del volume del caudato-putamen e della corteccia frontale nei TASTPM e nei TauPS2APP (p< 0.001). L’assottigliamento della corteccia entorinale era significativo alla stessa età in tutte e tre i modelli (p< 0.001). Abbiamo inoltre individuato delle anormalità dipendenti dall’età anche in diverse regione di sostanza bianca. Quelle più precoci erano nella commissura anteriore e nel corpo calloso dei TASTPM di 13 mesi (p< 0.001). I danni dei TASTPM sono associabili al pesante carico di amiloide ed alla marcata attivazione della glia e degli astrociti. Il secondo scopo dello studio è la valutazione e la comparazione della riproducibilità di misure volumetriche e di spessore tra test e retest ottenute utilizzando due diversi metodi di processazione esistenti (Freesurfer sulla singola acquisizione o Freesurfer longitudinale). Inoltre abbiamo saggiato la riproducibilità di un’analisi per le immagini di diffusione messa a punto nel nostro laboratorio. A questo scopo ognuno degli otto centri europei coinvolti nel progetto e con diversi scanner a 3T ha arruolato un gruppo di 5 volontari sani e anziani sottoponendoli a 2 acquisizioni di risonanza ad almeno una settimana di distanza l’una dall’altra. Abbiamo trovato che la variabilità intra e tra i diversi centri nei volumi estratti da queste acquisizioni era inferiore al 3% per le strutture più grandi (come il talamo) e minore del 6% per quelle più piccole (es. amigdala). La variabilità degli spessori era meno del 6% e le variazioni dei parametri di diffusione erano prevalentemente nell’intervallo del 2-3%. In conclusione, abbiamo identificato nei modelli analizzati dei marcatori di immagine sensibili alla progressione dell’AD simili a quelli visti nell’uomo e questo apre la strada al possibile utilizzo di una “distintiva collezione” di marcatori murini di immagine nei trial clinici. I dati collezionati nella parte umana mostrano un più altra riproducibilità dei risultati morfometrici ottenuti con l’analisi longitudinale rispetto a quella sulla singola acquisizione (p< 0.01). Infine, abbiamo dimostrato che l’analisi delle immagini di diffusione messa a punto nel nostro laboratorio dà risultati ugualmente riproducibili a quelli riportati in letteratura.

DEVELOPMENT OF IMAGING MARKERS TO TRACK ALZHEIMER¿S DISEASE PROGRESSION IN HUMANS AND MOUSE MODELS / M. Marizzoni ; direttore della Scuola: M. Clerici ; tutore: M. Clerici ; co-tutore: G. Frisoni. Università degli Studi di Milano, 2013 Feb 12. 24. ciclo, Anno Accademico 2011. [10.13130/marizzoni-moira_phd2013-02-12].

DEVELOPMENT OF IMAGING MARKERS TO TRACK ALZHEIMER¿S DISEASE PROGRESSION IN HUMANS AND MOUSE MODELS

M. Marizzoni
2013

Abstract

Alzheimer’s disease (AD) is the most common form of dementia in elderly population, affecting more than 35 million people worldwide. To date, the only approved therapies for AD focus on symptomatic relief. The development of new therapeutic agents is time consuming and costly. Drug discovery process is arduous because clinical trials are currently involving too wide sample of patients and long follow-up. Moreover, the predicting value of experimental models used nowadays is limited due to the lack of homologous markers in humans and animals. This work is a branch of Pharmacog, an industry-academic European project aimed at identifying reliable biomarkers that are sensitive to disease progression in patients with Mild Cognitive Impairment (MCI) and in AD animal models in order to bridge the gap between preclinical and clinical outcomes. Human neuroimaging markers are among the most promising candidates to track disease progression. In addition, advanced magnetic resonance imaging (MRI) allow the identification of homologous biomarkers in humans and mice. Prior to investigate neuroimaging biomarkers on MCI patients, we have to test that there is no significant effect of within and across MRI sites variability on brain AD-related longitudinal changes. The first aim of this work is the study of the morphometric and diffusion changes in three different AD mouse model (TASTPM, TauPS2APP and PDAPP from 3 to 22 months of age) through MRI. We found significant volume reduction starting at 9 months in the caudate-putamen and frontal cortex of TASTPM and TauPS2APP (p< 0.001) compared to non transgenic mice. The decrease in the enthorinal cortex thickness was significantly lower in all the strains (p< 0.001). We also found age-related diffusion abnormalities in different white matter regions of TASTPM. The earlier changes were found in the corpus callosum and anterior commissure of 13 months old mice (p< 0.001). In TASTPM, deficits detected with MRI are related to heavy amyloid pathology, marked gliosis and astrocitosys. The second aim of this study is the evaluation and comparison of test-retest reproducibility of brain volumes and thicknesses by two existing Freesurfer pipelines (longitudinal and cross-sectional). Moreover, we assessed the reliability of a diffusion pipeline developed in our lab. Eight different 3T MRI sites in Europe enrolled a group of 5 healthy elderly subjects scanned twice at least a week apart. We found that the within and across sites variability of volumes was less than 3% for larger brain structures (such as thalamus) and less than 6% for smaller regions (i.e., hippocampus). The thickness variability was less than 6% and diffusion indices variations were mostly within the range 2-3%. In conclusion, the present data identify imaging biomarkers of disease progression in mice similar to that seen in humans and pave the way of a murine “imaging signature” usefulness in clinical trials. Human data show significantly higher reproducibility of brain morphometry using the longitudinal pipeline than using the cross-sectional one (p< 0.01). Finally, we demonstrated that the reliability of the analysis of brain diffusion we implemented in our lab is comparable to data reported in the literature.
12-feb-2013
La Malattia di Alzheimer (AD) è la forma più comune di demenza nella popolazione anziana e affligge più 35 milioni di persone nel mondo. Ad oggi, le uniche terapie approvate per la sua cura sono dirette a ridurre i sintomi. Lo sviluppo di nuovi farmaci è lungo e costoso. Il processo di scoperta è arduo in quanto i trial clinici coinvolgono un ampio campione di pazienti e implicano dei follow-up troppo lunghi. Inoltre il valore predittivo dei modelli sperimentali è limitato a causa della mancanza di marcatori omologhi nell’uomo e nei modelli animali. Questo lavoro si inserisce in Pharmacog, un progetto europeo che vede la collaborazione di università ed industrie allo scopo di identificare biomarcatori affidabili e sensibili alla progressione di malattia in pazienti affetti da decadimento cognitivo lieve (MCI) e modelli animali di AD allo scopo di colmare il vuoto tra risultati clinici e preclinici. Nell’uomo, i marcatori di neuroimmagine sono tra i più promettenti candidati nel tracciare la progressione di malattia. Innovazioni nelle tecniche di risonanza magnetica (MRI) rendono possibile l’identificazione di marcatori omologhi nell’uomo e nel topo. Prima dello studio di neuroimmagine nei pazienti MCI, è necessario verificare che eventuali cambiamenti individuati siano dovuti all’effettiva progressione di malattia e non causati dalla variabilità intra e tra i diversi scanner utilizzati nel progetto. Il primo scopo di questo lavoro è lo studio dei cambiamenti morfometrici e di diffusione in tre diversi modelli murini di Malattia Alzheimer (TASTPM, TauPS2APP e PDAPP da 3 a 22 mesi) tramite l’utilizzo di tecniche MRI. A nove mesi abbiamo trovato una significativa riduzione rispetto ai controlli del volume del caudato-putamen e della corteccia frontale nei TASTPM e nei TauPS2APP (p< 0.001). L’assottigliamento della corteccia entorinale era significativo alla stessa età in tutte e tre i modelli (p< 0.001). Abbiamo inoltre individuato delle anormalità dipendenti dall’età anche in diverse regione di sostanza bianca. Quelle più precoci erano nella commissura anteriore e nel corpo calloso dei TASTPM di 13 mesi (p< 0.001). I danni dei TASTPM sono associabili al pesante carico di amiloide ed alla marcata attivazione della glia e degli astrociti. Il secondo scopo dello studio è la valutazione e la comparazione della riproducibilità di misure volumetriche e di spessore tra test e retest ottenute utilizzando due diversi metodi di processazione esistenti (Freesurfer sulla singola acquisizione o Freesurfer longitudinale). Inoltre abbiamo saggiato la riproducibilità di un’analisi per le immagini di diffusione messa a punto nel nostro laboratorio. A questo scopo ognuno degli otto centri europei coinvolti nel progetto e con diversi scanner a 3T ha arruolato un gruppo di 5 volontari sani e anziani sottoponendoli a 2 acquisizioni di risonanza ad almeno una settimana di distanza l’una dall’altra. Abbiamo trovato che la variabilità intra e tra i diversi centri nei volumi estratti da queste acquisizioni era inferiore al 3% per le strutture più grandi (come il talamo) e minore del 6% per quelle più piccole (es. amigdala). La variabilità degli spessori era meno del 6% e le variazioni dei parametri di diffusione erano prevalentemente nell’intervallo del 2-3%. In conclusione, abbiamo identificato nei modelli analizzati dei marcatori di immagine sensibili alla progressione dell’AD simili a quelli visti nell’uomo e questo apre la strada al possibile utilizzo di una “distintiva collezione” di marcatori murini di immagine nei trial clinici. I dati collezionati nella parte umana mostrano un più altra riproducibilità dei risultati morfometrici ottenuti con l’analisi longitudinale rispetto a quella sulla singola acquisizione (p< 0.01). Infine, abbiamo dimostrato che l’analisi delle immagini di diffusione messa a punto nel nostro laboratorio dà risultati ugualmente riproducibili a quelli riportati in letteratura.
Settore MED/36 - Diagnostica per Immagini e Radioterapia
Alzheimer's disease ; brain morphometry ; brain diffusion ; mouse model ; human MRI reproducibility
CLERICI, MARIO SALVATORE
OTTOBRINI, LUISA
CLERICI, MARIO SALVATORE
Doctoral Thesis
DEVELOPMENT OF IMAGING MARKERS TO TRACK ALZHEIMER¿S DISEASE PROGRESSION IN HUMANS AND MOUSE MODELS / M. Marizzoni ; direttore della Scuola: M. Clerici ; tutore: M. Clerici ; co-tutore: G. Frisoni. Università degli Studi di Milano, 2013 Feb 12. 24. ciclo, Anno Accademico 2011. [10.13130/marizzoni-moira_phd2013-02-12].
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