GLI ORMONI ANTERO-IPOFISARI NEL CONTROLLO DELLA FERTILITÀ

La fertilità di un individuo è legata ad una serie di equilibri fisiologici e controlli omeostatici che regolano la funzione riproduttiva durante le varie fasi della vita. Allo scopo sono necessari accurati meccanismi in grado di controllare sia il differenziamento sessuale degli individui che la produzione dei gameti. Il principale attore della regolazione della fertilità è l’asse ormonale ipotalamo-ipofisi-gonadi. Mediante fattori di rilascio (releasing hormones, RH), prodotti e secreti da neuroni neuroendocrini, l’ipotalamo è in grado di controllare l’attività dell’ipofisi che a sua volta produrrà ormoni che agiranno sulle ghiandole endocrine periferiche. Alterazioni dello sviluppo e della funzione dell'asse sono quindi responsabili di diverse forme di infertilità. La profonda conoscenza dei meccanismi che regolano l’attività dell’asse permette da una parte di chiarire l’eziopatogenesi di molte patologie della riproduzione e dall’altra offre la possibilità di identificare i bersagli per eventuali interventi terapeutici. Tale visione integrata è proposta nella figura 1 dove vengono anche indicati alcuni fattori o patologie di rilievo. Il decapeptide GnRH (Gonadotropin-Releasing Hormone) rappresenta l’ormone chiave della funzione riproduttiva attraverso il controllo della sintesi e del rilascio delle gonadotropine prodotte dall’ipofisi anteriore, quali l’ormone follicolo stimolante (FSH) e l’ormone luteinizzante (LH). Per una corretta attività dell’asse è necessario che la secrezione del GnRH avvenga in modo pulsatile ed è il presupposto per una efficace terapia con analoghi del decapeptide; al contrario, la somministrazione continua di analoghi del GnRH viene utilizzata per ottenere il blocco dell’asse riproduttivo e quindi la riduzione dei livelli circolanti di ormoni steroidei gonadici. Le gonadotropine LH ed FSH sono glicoproteine costitute ciascuna da una subunità comune alfa (comune anche al TSH e all’hCG) e da una subunità beta differente tra i due ormoni, (che ne permette l’identificazione specifica a scopo diagnostico). La regolazione della secrezione delle gonadotropine è complessa in quanto dipende non solo dalla quantità di GnRH nel circolo portale, ma, come accennato, dalla sua pulsatilità secretoria. Variazioni della frequenza e dell’ampiezza della secrezione delle gonadotropine sono alla base dell’induzione della pubertà e del meccanismo che porta all’ovulazione nella donna. La frequenza del rilascio delle gonadotropine è diversa nell’uomo e nella donna, e in quest’ultima varia in funzione delle varie fasi del ciclo ovulatorio, caratterizzando un vero e proprio ciclo ‘ormonale’. Le gonadotropine svolgono le loro azioni mediante il legame a specifici recettori accoppiati alle proteine G e mutazioni dei geni che codificano per essi portano a diverse forme di insufficienza gonadica. Nel maschio l’FSH stimola le cellule di Sertoli, mentre nella femmina è responsabile dell’attività delle cellule della granulosa e sostiene le prime fasi della crescita dei follicoli ovarici. L’LH ha un effetto trofico sulle cellule di Leydig e della teca ed è responsabile, nella femmina, delle fasi finali di maturazione dei follicoli ovarici. Esso inoltre stimola la steroidogenesi testicolare e ovarica, con produzione di testosterone nell’uomo e di estrogeni e progesterone nella donna. Le gonadotropine di origine estrattiva (hCG o hMG) o ricombinante (rFSH) vengono utilizzate nella terapia dell’infertilità. L’asse quindi funge da vero e proprio sistema di amplificazione a cascata dove il segnale neuronale di controllo produrrà, anche indirettamente, effetti sull’intero organismo attraverso le azioni sistemiche esercitate proprio degli steroidi sessuali. Questo sistema offre il vantaggio di essere altamente controllabile ad ogni livello della cascata ormonale. Infatti esso è caratterizzato da una serie di sistemi di feedbacks (positivi o negativi) come quelli esercitati dagli steroidi sessuali sulla liberazione sia di LH che di GnRH. La funzionalità dell’asse riproduttivo può essere modificata anche dall’azione di altri ormoni antero-ipofisari, quali l’ormone della crescita GH, il TSH, e, non per ultimo, dall’eccessiva secrezione di prolattina. Tali ulteriori informazioni possono essere di estrema utilità, ad esempio nella gestione di pazienti affetti da tumori funzionali dell’adenoipofisi o in regime terapeutico per essi. L’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi appare pertanto essere un sistema ormonale integrato di controllo della fertilità in relazione ad un più complesso all’assetto ormonale dell’individuo, della sua situazione fisiologica e del suo stato di salute per un ottimale successo riproduttivo.