ANALOGHI STRUTTURALI DEL WB 4101: PROGETTAZIONE, SINTESI E VALUTAZIONE BIOLOGICA

I recettori a1-adrenergici appartengono alla vasta famiglia dei recettori transmembranali accoppiati a proteine G e comprendono tre sottotipi (a1A, a1B e a1D)1,2 dei quali si conoscono sia i profili farmacologici sia i geni codificanti. Il crescente interesse verso lo studio di ligandi selettivi per tali sottotipi è da ricondurre alle potenzialità terapeutiche di antagonisti specifici per i sottotipi a1A e a1D nel trattamento di disturbi del basso tratto urinario3. E’ noto, infatti, che gli a1A antagonisti sono utili nel trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna così come gli antagonisti a1D alleviano i sintomi irritativi ad essa correlati, essendo tali sottotipi recettoriali presenti, rispettivamente, nella prostata4 e nella vescica3,5. Il primo antagonista a1, il WB-41016, risale agli anni ’70 e presenta una struttura aminometil-1,4-benzodiossanica; successivamente, si è scoperto che questo antagonista è selettivo per i sottotipi a1A e a1D rispetto al sottotipo a1B e al recettore serotoninergico 5-HT1A7,8. La progettazione di ligandi selettivi per i tre sottotipi si basa sull’utilizzo di modelli farmacoforici9,10, ottenuti da classi eterogenee di composti selettivi, sugli studi di docking, che si avvalgono di templati della rodopsina11, e sulla conoscenza, acquisita attraverso esperimenti di mutagenesi12, dei siti di legame coinvolti nell’interazione ligando-recettore. Sulla base dei risultati delle suddette ricerche abbiamo intrapreso uno studio relativo ad analoghi strutturali del WB 4101 al fine di identificare i requisiti strutturali necessari per ottenere ligandi ad alta affinità per il sottotitpo a1A e con buona selettività rispetto agli altri sottotipi a1 e al recettore serotoninergico 5-HT1A. Sono state quindi progettate le seguenti modifiche: sostituzione del benzodiossano con naftodiossano o tetraidronafttodiossano; introduzione di un atomo di cloro o di un gruppo acetilico in posizione 8 del benzodiossano; sostituzione della porzione 2,6-dimetossifenilica con 4- o 5-fenil-2-metossifenile, 2-cloro-6-metossifenile, 2-metossi-naftile o 2-metossitetraidronaftile. Di tutti i composti compreso il WB 4101, sono stati sintetizzati e valutati biologicamente entrambe gli enantiomeri. Bibliografia 1. (a) Ford, A. P. D. W.; Williams, T. J.; Blue, D. R.; Clarke, D. E. Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 167. (b) Hieble, J. P.; Ruffolo, R. R., Jr. Prog. Drug Res. 1996, 47, 81. 2. Faure, C.; Pimoule, C.; Arbilla, S.; Langer, S. Z.; Graham, D. Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharmacol. 1994, 15, 167. 3. Malloy, B. J.;Price, D.T.; Price, R. R.; Bienstock, a. M.; Dole, M. K.; Funk, B. L.; Rudner, X. L.; Richardson, C. D.; Donatucci, C. F.; Schwinn, D. A. J. Urol. 1998, 160, 937. 4. Price, D. T.; Schwinn, D. A.; Lomasney, J. W.; Allen, L. F.; Caron, M. G.; Lefkowitz, R. J. J. Urol. 1993, 250, 546. 5. Schwinn, D. A.; Michelotti, G. A. BJU International 2000, 2, 6. 6. Kenny, B.; Ballard, S.; Blagg, J.; Fox, D. J. Med. Chem. 1997, 40, 1293. 7. Nelson, W. L. ; Wennerstrom, J. E.; Dyer D. C. J. Med. Chem. 1977, 20, 880. 8. Ruffolo, R. R. Jr.; Stadel, J. M.; Hieble, J. P. Med. Res. Rev. 1994, 14, 229. 9. Barbaro, R.; Betti, L.; Botta, M.;Corelli, F.; Giannaccini, G.; Maccari, L.; Manetti, F.; Strappaghetti, G.; Corsano, S. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, 361. 10. Bremner, J. B.; Coban, B.; Griffith, R. ; Groenewoud, K. M.; Yates, B. F. Bioorg. Med. Chem. 2000, 8, 201. 11. Leonardi, A.; Barlocco, D.; Montesano, F.; Cignarella, G.; Motta, G.; Testa, R.; Poggesi, E.; Seeber, M.; De Benedetti, P. G.; Fanelli, F. J. Med. Chem. 2004, 47, 1900. 12. Piascik, M. T.; Perez, D. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298, 403.