The STEROL ELEMENT BINDING PROTEIN 1C (SREBP1c) controls oxidative metabolism and suppressive function of regulatory T cells

Background: Le cellule T regolatorie immunosoppressive limitano l'infiammazione in diversi contesti patologici, inclusa l'aterosclerosi. Numerosi studi hanno dimostrato che il metabolismo lipidico delle Treg è cruciale per la loro funzione. Studi precedenti del nostro gruppo hanno dimostrato che la carenza di SREBP1c, una proteina chiave che regola il metabolismo degli acidi grassi intracellulari (FA), ha peggiorato la funzionalità immunosoppressiva delle Treg direzionando il metabolismo energetico verso la glicolisi e influenzando il metabolismo dei fosfolipidi. Pertanto, lo scopo di questo studio è stato quello di investigare come SREBP1c controlla la funzione delle Treg modulando il metabolismo lipidico. Metodi: Le cellule T isolate da topi WT (wild-type) e SREBP-1c KO e le cellule Treg indotte in vitro (iTreg) sono state analizzate tramite RT-qPCR, citofluorimetria e lipidomica. Il metabolismo delle iTreg è stato studiato utilizzando la tecnologia Seahorse XF. Il fenotipo soppressore e migratorio delle iTreg è stato valutato mediante saggi in vitro. Risultati: La deficienza di Srebp1c ha portato a una ridotta generazione in vitro di iTreg (-6,76%, p<0,0001), all'inibizione della proliferazione delle cellule T (-5%, p<0,01), a una maggiore migrazione (+80% vs CCL19/21, p<0,05) e ad un aumento del metabolismo glicolitico (+18,8%, p<0,05) rispetto alle iTreg WT. L'inibizione dell'ossidazione degli acidi grassi tramite Etomoxir (5μM) ha compromesso il fenotipo soppressivo delle iTreg WT ma non delle iTreg Srebp1c KO (-3,93%, p<0,05 per WT), suggerendo un'alterata ossidazione degli acidi grassi in quest'ultime. L'aggiunta di palmitato ha migliorato il fenotipo soppressivo delle iTreg WT (+5,6%, p<0,01), ma non ha ripristinato il fenotipo funzionale e metabolico delle iTreg Srebp1c KO. L'espressione proteica e genica di CD36 è risultata ridotta nelle iTreg Srebp1c KO rispetto alle WT, confermando la mancata compensazione del metabolismo lipidico compromesso mediante l'assorbimento di acidi grassi extracellulari. L'analisi lipidomica ha mostrato che la carenza di Srebp1c ha portato ad una alterata composizione dei fosfolipidi, con un accumulo di LPC rispetto a PC, associato a un ciclo di Lands compromesso. Inoltre, l'inibizione di LPCAT3 ha mostrato una ridotta espressione di specifiche proteine delle Treg (CD73, AKT) necessarie per la loro attività immunosoppressiva. Conclusioni: SREBP1c svolge un ruolo chiave nella risposta immuno-metabolica delle Treg: modulando il metabolismo lipidico cellulare, SREBP1c controlla il fenotipo energetico e funzionale delle Treg.