Approccio in silico per la valutazione dei singoli composti

L’intervento presenta un workflow in silico per la valutazione preliminare di singoli composti nell’ambito dei New Approach Methodologies (NAMs), con particolare attenzione alla prioritizzazione tossicologica e all’identificazione di potenziali structural alerts. L’approccio è stato applicato a molecole presenti in miscele complesse, con l’obiettivo di supportare la selezione razionale dei composti da sottoporre a successiva validazione sperimentale in vitro. La prima parte del lavoro si basa su strumenti QSAR e ADME-T, tra cui Percepta ADME-T Suite, QikProp e VEGA, utilizzati per predire proprietà fisico-chimiche, farmacocinetiche e tossicologiche, inclusi mutagenicità, interferenza endocrina, tossicità d’organo, rischio cardiotossico associato a hERG e parametri di assorbimento, distribuzione, metabolismo ed escrezione. Questi modelli consentono una rapida caratterizzazione structure-based dei composti e rappresentano un primo livello di screening utile per individuare molecole potenzialmente critiche. L’intervento discute tuttavia anche i limiti concettuali dei QSAR classici, che, pur potendo utilizzare algoritmi di machine learning, restano prevalentemente centrati sulla struttura molecolare, sui descrittori chimico-fisici e sulla similarità rispetto a composti noti. In questo senso, la predizione QSAR è particolarmente efficace quando l’endpoint tossicologico è riconducibile a structural alerts o a pattern di similarità chimica, ma può risultare meno informativa quando la tossicità dipende da relazioni biologiche più distribuite. La seconda parte introduce quindi un approccio di machine learning basato su una rappresentazione più ampia del composto, che integra fingerprints molecolari, proprietà chimico-fisiche, descrittori e dati di binding/interazione. Questo consente di spostare la predizione da una logica esclusivamente structure-centered a una logica più context-centered, in cui la molecola viene descritta non solo per la sua struttura, ma anche per il suo comportamento in uno spazio biologico-funzionale. In particolare, un modello ML ben progettato può riconoscere analogie funzionali tra composti strutturalmente differenti, superando almeno in parte il limite della sola similarità di struttura o dei fingerprints molecolari. Nel complesso, il contributo propone una visione integrata dei NAMs: QSAR come primo filtro rapido e interpretabile per la prioritizzazione structure-based; machine learning contestuale come livello successivo per intercettare pattern biologici non immediatamente deducibili dalla struttura; validazione sperimentale mirata come passaggio finale per consolidare le ipotesi generate computazionalmente.