Caratterizzazione del profilo di espressione di FLT3 nella leucemia linfoblastica acuta per nuove possibili opportunità di terapia mirata

Le mutazioni del gene FLT3 rappresentano una delle più frequenti alterazioni genetiche della leucemia mieloide acuta pediatrica e dell’adulto e rivestono una grande importanza dal punto di vista prognostico e terapeutico grazie alla disponibilità di specifici ed efficaci inibitori di FLT3 (FLT3i). Il possibile ruolo di FLT3 nel contesto della Leucemia Linfoblastica Acuta pediatrica a fenotipo B (B-LAL) è invece ancora poco noto. Vengono di seguito presentate alcune evidenze preliminari dell’over-espressione di FLT3 in specifici sottogruppi di LAL come possibile nuovo target terapeutico. In primo luogo, è stata esaminata l’espressione di FLT3 in diversi sottotipi molecolari di LAL tramite RNA-seq in una coorte di pazienti arruolati ai protocolli AIEOP-BFM 2009/2017 e Interfant-06 individuando i sottogruppi ZNF384r, KMT2Ar e PAX5r come quelli caratterizzati da maggiore over-espressione di FLT3. Questo dato è stato successivamente validato tramite quantificazione con RT-qPCR dell’espressione di FLT3 negli stessi pazienti ed in linee cellulari che presentano gli stessi geni di fusione. A seguire, sui campioni derivati da Patient Derived Xenograft (PDX) della coorte di pazienti PAX5r e KMT2Ar è stato eseguito un drug screening esteso, tramite una piattaforma semi-automatizzata di high-troughput screening (HTS) con 174 farmaci antineoplastici. Dall’HTS è emersa una diffusa sensibilità (DSS>10) a diversi FLT3i (Midostaurina, Lesaturitinib, Quizartinib, Sorafenib, Gilteritinib, Crenolanib) sia per KMT2Ar (DSS medio 27.4) che per PAX5r (DSS medio 24.5). Abbiamo selezionato Gilteritinib, un inibitore di 2° generazione, sulla base dello screening e della sua nota efficacia nell’inibizione di FLT3. In seguito ne abbiamo testato l’efficacia in monoterapia dapprima su una linea cellulare PAX5r (NALL1) e successivamente sui blasti di PAX5r PDX (n=4). Da questi dati preliminari, emerge come l’over-espressione di FLT3 in specifici sottogruppi di pazienti potrebbe rappresentare una opportunità di terapia personalizzata anche nel contesto della B-LLA. Ulteriori studi saranno estesi nei diversi sottogruppi anche in combinazione con chemioterapici.