The therapeutic potential of atm inhibition in rett syndrome: insights from behavioral and molecular studies

Ataxia Telangiectasia Mutated (ATM) is primarily involved in DNA repair, but recent studies have revealed a novel function in regulating KCC2, a potassium chloride co-transporter essential for the excitatory-to-inhibitory “GABA switch”, fundamental during GABAergic system maturation. In Rett Syndrome (RTT), a severe X-linked neurodevelopmental disorder affecting females and caused by MeCP2 mutations, ATM is abnormally upregulated in the hippocampus. This contributes to the reduced KCC2 expression and delay of the GABA switch, ultimately disrupting the excitatory/inhibitory (E/I) balance, involved in RTT’s socio-cognitive, motor, and respiratory impairments. Based on promising in vitro results, we explored ATM inhibition as a therapeutic strategy by administering KU-55933 (KU), a selective ATM kinase inhibitor, intranasally to Mecp2y/- (KO) mouse model of RTT. Behavioral tests (Y-maze, Novel Object Recognition, Three-chamber, Rotarod, and Plethysmography) revealed that KU improved hippocampal cognition and reduced apnea frequency, a critical RTT symptom, though it did not improve motor deficits. Biochemical analysis of hippocampal tissue showed that KU preserved KCC2 expression and normalized elevated vGAT levels, a marker of inhibitory synapses. These findings suggest a partial restoration of the delayed GABA switch and correction of the E/I imbalance. However, the therapeutic effects were transient, as most symptoms reappeared after the washout period, highlighting the need for continuous administration. Notably, the beneficial effect on apneas was more evident post-washout. In conclusion, ATM inhibition via KU represents a promising therapeutic approach to mitigate RTT’s symptoms by targeting the underlying molecular dysfunctions. However, further research is needed to understand its specific role in preventing apnea worsening, investigating its influence on the respiratory centers, as well as its effects in female models.

La proteina ATM, nota per il suo ruolo nel riparo del DNA, regola anche KCC2, un trasportatore di potassio e cloro necessario per il “GABA switch”, processo fondamentale per rendere il GABA un neurotrasmettitore inibitorio e permettere così la maturazione del sistema nervoso. La Sindrome di Rett (RTT) è una grave patologia del neurosviluppo che colpisce principalmente le bambine ed è causata da mutazioni nel gene MeCP2. In questa condizione, i livelli di ATM risultano elevati nell’ippocampo, contribuendo così a ridurre l’espressione di KCC2 e ritardando il “GABA switch”. Questo contribuisce ai problemi cognitivi, motori e respiratori tipici della malattia. Basandosi sui risultati promettenti ottenuti in laboratorio, abbiamo testato la somministrazione intranasale del composto KU-55933 (KU), un inibitore specifico di ATM, a un modello murino di RTT, come possibile terapia. I test comportamentali condotti hanno mostrato che KU migliora le funzioni cognitive ippocampali e riduce la frequenza delle apnee, sintomo critico della patologia, senza influire sui deficit motori. Le analisi dei tessuti ippocampali hanno rivelato che KU preserva i livelli di KCC2 e normalizza quelli di vGAT, un marcatore delle sinapsi inibitorie. Possiamo così dedurre che KU porti a un parziale recupero del ritardato “GABA switch”. Tuttavia, gli effetti terapeutici risultano temporanei, poiché la maggior parte dei sintomi ricompare dopo l’interruzione del trattamento, sottolineando la necessità di una somministrazione continua. Tuttavia, il miglioramento delle apnee è stato più evidente dopo la sospensione del trattamento. In conclusione, l’inibizione di ATM potrebbe rappresentare una strategia promettente per alleviare i sintomi della RTT, agendo direttamente sui meccanismi molecolari alla base della malattia. Tuttavia, sono necessarie ulteriori ricerche per comprendere meglio il suo ruolo nella regolazione delle apnee e la sua efficacia nei modelli femminili della malattia.