Disturbi della sintesi della Prolina: caratterizzazione clinica e strumentale della Leucoencefalopatia correlata a PYCR2

Introduzione: Il gene PYCR2 codifica la Pirrolina-5-Carbossilato Reduttasi 2, un enzima mitocondriale cruciale per la biosintesi della prolina. In particolare, catalizza la conversione della pirrolina-5-carbossilato (P5C) in L-prolina tramite l'ossidazione di NADH, segnando l'ultimo passaggio di questa via metabolica. Varianti patogenetiche nel gene PYCR2 sono state descritte per la prima volta nel 2015, con fenotipo caratterizzato da microcefalia postnatale, ipomielinizzazione e atrofia cerebrale. La malattia è stata classificata tra le leucodistrofie ipomielinizzanti (patologie caratterizzate da primitivo interessamento della sostanza bianca con arresto del processo di mielinizzazione), identificata dall’acronimo di HLD10. Dalla sua descrizione iniziale sono stati identificati circa 30 pazienti, ampliando lo spettro fenotipico della malattia. Riportiamo e discutiamo due casi di leucoencefalopatia correlata a PYCR2, ciascuno con caratteristiche cliniche e profili genetici peculiari. Metodi: Abbiamo raccolto sistematicamente i dati clinici riguardanti gravidanza, parto, età e sintomi all'esordio, sviluppo psicomotorio e diagnosi molecolare. Sono stati inoltre raccolti dati sulle complicanze della malattia, sull’evoluzione della sintomatologia neurologica e sull'eventuale insorgenza di crisi epilettiche, nonchè eseguiti e riportati approfondimenti di tipo neurofisiologico e neuroradiologico. Risultati: Nonostante l'eterogeneità osservata nei soggetti affetti, sono state identificate manifestazioni cliniche comuni, tra cui ritardo dello sviluppo, difficoltà di alimentazione, scarso accrescimento staturo-ponderale e microcefalia. Sebbene non siano state osservate crisi cliniche nel corso degli anni, in entrambi i pazienti analizzati l'elettroencefalogramma (EEG) ha mostrato un progressivo deterioramento dell’organizzazione dell’attività cerebrale e anomalie epilettiche ad incidenza ingravescente. I risultati neuroradiologici hanno rivelato una mielinizzazione inappropriata per età ma in lento miglioramento nel corso del tempo, associata a progressiva atrofia cerebrale e assottigliamento del corpo calloso. Conclusioni: La patogenesi della leucoencefalopatia correlata a PYCR2 rimane solo parzialmente chiarita. Nei pazienti analizzati, i dati clinici e strumentali, come il progressivo impoverimento dell’EEG e la precoce comparsa di atrofia cerebrale, suggeriscono che non si tratti di una leucodistrofia ipomielinizzante, quanto piuttosto di una condizione dovuta ad un coinvolgimento neuronale primario condizionante un deficit mielinico secondario. Questo studio amplia le conoscenze sulla leucoencefalopatia correlata a PYCR2, utile per migliorare l'accuratezza diagnostica e pianificare interventi terapeutici mirati per questa rara condizione.