Effetti a lungo termine degli analoghi della somatostatina in linee cellulari di tumori ipofisari GH-secernenti.

Gli analoghi della somatostatina di prima generazione, octreotide (OCT) e lanreotide, sono i farmaci di riferimento per il trattamento degli adenomi ipofisari GH-secernenti. Tuttavia, circa un terzo dei pazienti trattati non sono controllati dalla terapia medica. Un analogo multirecettoriale di nuova generazione, il pasireotide (PAS), è stato recentemente introdotto nella terapia dei pazienti acromegalici resistenti agli analoghi di prima generazione. In questo studio, abbiamo valutato gli effetti antitumorali di OCT e PAS in due linee cellulari di tumore ipofisario GH-secernente, GH-3 e GH-4C1, dopo un trattamento a lungo termine di 6 giorni. Gli effetti di OCT e PAS sulla proliferazione cellulare, ciclo cellulare, apoptosi e secrezione dell'ormone GH sono stati valutati rispettivamente attraverso l'uso di saggi MTT, citometria a flusso con colorazione con ioduro di propidio e Annessina V-FITC/ioduro di propidio e saggio ELISA. Inoltre l’effetto dei due farmaci sull'angiogenesi tumorale è stata valutata in vivo usando un innovativo modello di xenotrapianto tumorale in zebrafish. I nostri dati mostrano una maggiore attività anti-proliferativa di PAS (EC50= 1.1*10-7M) rispetto a OCT (EC50=1.7*10-6 M) sulla linea GH-3, che si esplica attraverso una perturbazione del ciclo cellulare e una potente induzione dell'apoptosi. Inoltre, esclusivamente dopo PAS abbiamo osservato una concominante diminuzione della secrezione di GH dopo 48 ore (-30% vs controllo non trattato, p<0.05). Nessun effetto sull'angiogenesi indotta dal tumore è stato identificato dopo trattamento con OCT o PAS degli embrioni transgenici della linea Tg(fli1:EGFP)y1di zebrafish con xenotrapianto delle cellule GH-3. In conclusione, dopo un trattamento a lungo termine con analoghi della somatostatina, PAS ha mostrato una maggiore attività anti-proliferativa in linee cellulari murine di tumore ipofisario GH-secernente, mediata da un potente effetto pro-apoptotico ed una diminuzione della secrezione di GH, in assenza di significativa attività antiangiogenica.