Preparazione di intermedi per la sintesi industriale di antibiotici beta-lattamici

Alla fine degli anni ’70 la scoperta della tienamicina, e in seguito dell’imipenem, chimicamente molto più stabile, hanno permesso di limitare notevolmente il problema della resistenza agli antibiotici in commercio, penicilline e cefalosporine. Nonostante la catena idrossietilica lo renda chimicamente stabile alle beta-lattamasi, l’imipenem 4d viene rapidamente disattivato dalle diidropeptidasi renali (DHP) ed è nefrotossico. Per questo motivo viene somministrato con cilastatina che agisce da inibitore delle DHP e ne riduce l’accumulo renale. Schema 1 Allo scopo di superare i problemi legati alla scarsa stabilità chimica e biologica dell’imipenem, una grossa mole di lavoro è stata effettuata negli ultimi anni per sviluppare nuove molecole più stabili e con un buon profilo di attività. Nei processi sintetici dei carbapenem risulta di rilevante importanza la scelta del gruppo protettivo della funzione carbossilica del nucleo beta-lattamico e dell’azoto pirrolidinico della catena laterale. Infatti essi vengono preparati a partire dall’acetossiazetidinone 1, intermedio largamente disponibile in commercio, attraverso la conversione in un beta-chetoestere 2 e successiva condensazione con un tiolo 3. I prodotti così ottenuti vengono poi trasformati nei carbapenem 4 attraverso lo stadio finale di deprotezione, generalmente tramite idrogenolisi (Schema 1). L’efficacia del processo è fortemente determinata dall’efficienza della procedura di deprotezione in quanto i carbapenem sono in genere sensibili alle condizioni acide e basiche. Inoltre la rimozione del gruppo p-nitrobenzilico (pNB) richiede l’impiego di apparecchiature costose e complicate procedure di purificazione per separare i carbapenem dai coprodotti della reazione. Scopo della nostra ricerca è stato di mettere a punto nuove ed efficaci strategie sintetiche dei principali carbapenem attualmente in commercio o in fase clinica con particolare attenzione della scelta dei gruppi protettivi, ed in particolare usando come gruppo protettivo l’allile. Inoltre abbiamo preparato una serie di substrati modello per studiare la possibilità di isolare i carbapenem tramite deprotezione per via enzimatica.