MODULATION OF LINE-1 RETROTRANSPOSITION BY AICARDI-GOUTIÈRES SYNDROME-RELATED GENES.

Aicardi-Goutières syndrome (AGS) is a rare genetically heterogeneous disease that typically affects newborns and infants and AGS patients are characterized by cerebral atrophy, intracranial calcifications and elevated levels of IFNα in the cerebrospinal fluid (CSF). Such inappropriate activation of type I IFN can be detrimental to the host by promoting autoinflammatory responses. AGS is caused by mutations in several genes encoding nucleic acids sensor or metabolizing enzymes: the 3′ exonuclease 1 (TREX1), any of the three subunits (RNASEH2A, RNASEH2B, and RNASEH2C) of the ribonuclease H2 (RNase H2) enzyme complex, the triphosphohydrolase encoded by SAMHD1, the adenosine deaminase acting on RNA 1 (ADAR1), or the RNA sensor melanoma differentiation associated protein 5 (MDA5). Strong evidence suggest that the accumulation of nucleic acids is responsible for triggering sensors of the innate immunity. Therefore, it is generally believed that an accumulation of unprocessed, endogenous nucleic acids could be the main pathogenic trigger of AGS, increased CSF IFNα levels. Among all the AGS-causing genes, TREX1, ADAR1 and SAMHD1 could affect the correct metabolism of LINE1 retroelements, DNA sequences able to move in the genome through an RNA intermediate. Then, a conceivable cause of innate immunity hyperactivation could be retrotransposition intermediates accumulation. To characterize a possible involvement of retroelements metabolism in the AGS pathogenesis is the long term goal of this project.

La sindrome di Aicardi-Goutières (AGS) è una rara malattia infantile di origine genetica, i pazienti AGS sono caratterizzati da: atrofia cerebrale, calcificazioni intracraniche ed elevati livelli di interferone-alfa nel liquido cerebro-spinale. Questa inappropriata produzione di IFNα può diventare deleteria, promuovendo l’innesco di una risposta autoinfiammatoria nel paziente. AGS è causata da mutazioni in alcuni geni che codificano per enzimi che metabolizzano o rilevano la presenza di acidi nucleici: TREX1, ognuna delle tre subunità (RNASIH2A, RNASIH2B, e RNASIH2C) del complesso enzimatico RNasi H2, SAMHD1, ADAR1 e MDA5. Molteplici evidenze sperimentali suggeriscono che gli acidi nucleici siano responsabili dell’attivazione di sensori dell’immunità innata. Pertanto, l’ipotesi più accreditata è che un accumulo di acidi nucleici endogeni non processati possa essere la principale causa della patologia, inducendo gli elevati livelli di IFNα nel liquido cerebro-spinale. Tuttavia, quale sia la natura e il meccanismo di accumulo di questi acidi nucleici resta ancora ignoto. Tra tutti i geni responsabili della sindrome di Aicardi-Goutières, è stato dimostrato che TREX1, ADAR1 e SAMHD1 possono interferire nel metabolismo dei retroelementi LINE1, sequenze di DNA che possono muoversi nel genoma tramite un intermedio a RNA. Un’ipotesi plausibile è quindi che sia proprio l’accumulo di alcuni intermedi di retrotrasposizione una delle cause scatenanti della iperattivazione dell’immunità innata. Caratterizzare un possibile coinvolgimento del metabolismo dei retroelementi e in particolare di LINE1, nella sindrome di Aicardi-Goutières è l’obbiettivo a lungo termine di questo progetto.