What changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics occur in pediatric patients?

L'assorbimento di un farmaco somministrato per via orale dipende da caratteristiche intrinseche alla preparazione farmaceutica e dallo stato dell'apparato gastroenterico: capacità di assorbimento, produzione di secrezioni, svuotamento gastrico, motilità intestinale, trasporto, metabolismo ed effetto di primo passaggio. Per quanto riguarda il pH, ad esempio, è noto che nell'uomo è neutro al momento della nascita, diventa acido nelle 48 ore successive e poi ritorna neutro per raggiungere un pH acido stabile attorno ai 2 anni di vita. Questo, ovviamente, gioca un ruolo importante nell'assorbimento di farmaci che abbiano funzioni ionizzabili: quelli debolmente basici vengono meglio assorbiti, mentre quelli debolmente acidi lo sono con maggior difficoltà. Anche la produzione di enzimi pancreatici, che è scarsa nel neonato, può contribuire all'attivazione di profarmaci che altrimenti sarebbero incapaci di svolgere la propria azione come ad esempio gli esteri degli antibiotici beta-lattamici, del cloramfenicolo o alcuni ACE inibitori. Anche la maturazione e stabilizzazione della flora batterica gioca un ruolo importante nell'assorbimento e nel metabolismo dei farmaci e nel controllo della peristalsi intestinale. Le cellule dell'intestino, accanto alla funzione di assorbimento, ne svolgono una metabolica. Questo fenomeno è legato alla presenza all'interno di queste cellule di enzimi con capacità ossidante, i citocromi (CYP), che rendono le molecole più polari e quindi più adatte all'eliminazione. L'isoforma intestinale del CYP3A4, nel bambino, è scarsa fino ai 3 anni di vita. Contemporaneamente, però, è noto che alcuni enzimi possono essere espressi nel periodo postnatale in maniera più consistente. Un esempio è quello della beta-glucuronidasi intestinale, che è in grado di rimuovere i residui di acido glucuronico dai farmaci, rendendoli di nuovo disponibili per l'assorbimento enterico e dando origine ad un fenomeno definito di ricircolo enteroepatico. Questo può aumentare durante i primi anni di vita la biodisponibilità di farmaci che vengono metabolizzati per glucuronazione. Cloramfenicolo, flunixin, indometacina sono molecole che, subendo ricircolo enteroepatico, possono avere una maggiore biodisponibilità nel primo periodo di vita. Cani e gatti, infatti, sono in grado di metabolizzare il flunixin proprio per glucuronazione. Un argomento di grande interesse è legato al ruolo che possono avere le proteine MDR, tra cui la glicoproteina P, che svolgono il ruolo di pompe energia-dipendenti, in grado di estrudere farmaci dal citosol degli enterociti verso il lume intestinale. Queste proteine hanno un pattern di espressione in funzione dell'età ancora non completamente conosciuto e quindi è difficile stimare quale sia il loro ruolo nel controllo dell'assorbimento enterico durante le prime fasi della vita. Anche la fase di distribuzione dipende pesantemente dalla composizione corporea e dalle funzioni di perfusione tissutale. Inoltre il legame alle proteine plasmatiche, principalmente albumina ed orosomucoide, è in grado di influenzare la biodisponibilità ed il metabolismo dei farmaci. La concentrazione di queste proteine è inferiore nel neonato rispetto all'adulto e questo ha certamente effetto sulla quota di farmaco libero e capace di svolgere la sua azione al sito attivo. Anche la composizione corporea cambia con la crescita e, rapidamente, l'acqua corporea viene sostituita da tessuto adiposo, modificando il volume di distribuzione dei farmaci in funzione della lipofilia delle molecole impiegate. Nel caso di ittero, in cui la bilirubina compete con i farmaci per i siti di legame sull'albumina, la situazione può essere ulteriormente complicata. E’ anche possibile che alcuni farmaci, competendo con la bilirubina, possano aggravare la iperbilirubinemia e portare a kernicterus. La fase di eliminazione è basata sulla capacità metabolica e detossificante del fegato e sulle funzioni renali di filtrazione glomerulare e di secrezione/riassorbimento tubulare. Tutte queste attività, in grado diverso, presentano alterazioni legate allo stadio di maturazione e si modificano rapidamente nel tempo. Il fegato svolge reazioni metaboliche di fase I e di fase II che hanno lo scopo di aumentare la solubilità dei farmaci/xenobiotici per favorirne l'eliminazione. Le reazioni di fase I sono principalmente svolte da enzimi appartenenti alla superfamiglia dei citocromi e consistono in ossidazioni che aumentano l'idrofilia delle molecole e introducono punti di attacco per le reazioni di fase II. Dalla letteratura è noto che esiste una correlazione tra la maturazione dei citocromi e la clearance epatica dei farmaci, ma la quantità di dati sulla maturazione delle diverse isoforme dei citocromi è ancora insufficiente. Ad esempio, la maturazione tardiva dell'isoforma 1A2 spiega il lento metabolismo della teofillina, quella dell'isoforma 2C è associata ad un metabolismo lento del diazepam. Ulteriori studi sulle cinetiche di espressione dei citocromi nelle diverse specie sarebbero molto utili per prevedere l'effetto di farmaci somministrati nei neonati e/o lattanti. Anche gli enzimi deputati alle reazioni di fase II, che consistono prevalentemente in coniugazione con acido glucuronico, glutatione, solfato o acetato, hanno cinetiche di maturazione tra loro diverse. L'enzima deputato al trasferimento di acido glucuronico, chiamato uridina 5’-difofato-glucuronosiltransferasi (UGT), è espresso in diverse isoforme la cui maturazione è variabile. La morfina, ad esempio, è glucuronidata in maniera insufficiente nel neonato umano e, a 3 mesi dalla nascita, l'attività di glucuronazione è circa il 25 % di quella di un adulto. L'enzima che trasferisce gruppi solfato, chiamato sulfotransferasi, ha già una certa attività alla nascita, nonostante la letteratura non sia sempre univoca. Un esempio è il metabolismo di ritodrina, che è un buon substrato sia per le glucuronidasi che per le sulfotransferasi. Nei neonati il farmaco è metabolizzato quasi solo per solfatazione. La glutatione-S-transferasi, che trasferisce molecole di glutatione, ha una cinetica di maturazione che dipende dall'isoforma specificamente presa in considerazione. L'attività della N-acetiltransferasi è carente nei feti e nei neonati ed aumenta con il tempo. Inoltre, bisogna considerare che l'esposizione della madre o del feto ad induttori o inibitori metabolici può alterare ulteriormente questa situazione. La clearance renale è basata sullo stato di diversi meccanismi: filtrazione glomerulare, secrezione e riassorbimento tubulare. Tutti questi processi sono immaturi alla nascita, come ridotta è la dimensione delle strutture renali e la gittata cardiaca. Nell'uomo ci vuole un anno di tempo affinché lo sviluppo dei reni e l'aumento della gittata cardiaca rendano l'attività emuntoria paragonabile a quella di un adulto. Durante la prima parte della vita il rene ha una ridotta capacità di eliminare basi deboli, tra cui alcuni antibiotici beta-lattamici e i sulfammidici. Tutte queste osservazioni suggeriscono che la farmacocinetica nei neonati sia un argomento estremamente complesso. Vi è un numero notevole di processi la cui maturazione si sovrappone, rendendo il neonato un soggetto estremamente differente per dinamica da un piccolo adulto. Un esempio molto interessante dell'importanza della farmacocinetica ai fini dell'esito terapeutico si trova nel metabolismo di enrofloxacin, un chemioterapico antibatterico che viene metabolizzato alla sua forma attiva ciprofloxacin. Il tempo di emivita di enroflocacin in vitelli di un giorno o di una settimana differisce di poco più di un'ora, ma questo è sufficiente a determinare una cinetica di produzione di ciprofloxacin molto differente nelle due popolazioni, tanto da suggerire, analizzanto il tmax e la Cmax, che il farmaco possa non essere attivo nei vitelli nati da un giorno.