Importanza del mappaggio genetico fine per la definizione farmacogenomica : esempio dell'ACE e risposta a LOSARTAN

RAZIONALE. L'allele D del gene ACE è associato a maggior rischio cardio-renale. I dati sono controversi per la risposta alla terapia antiipertensiva. Abbiamo eseguito uno studio farmacogenomico tra locus ACE e risposta a Losartan in ipertesi naïve (EH), mai trattati prima, per evitare ogni effetto carry-over. CASISTICA E METODI. Analisi della struttura di linkage disequilibrium (LD) di ACE per individuare SNPs tagging I/D, su 1013 soggetti etnicamente omogenei, caratterizzati anche per I/D. Gli SNP rs4341, rs4342, rs1987692 sono in LD assoluto con I/D, quindi tag. Farmacogenomica: 388 EH caucasici, genotipizzati con ILLUMINA 1MDuo. Imputazione con aplotipi CEU 1000Genomes. Fenotipo: caduta pressoria sistolica dopo 4 settimane di terapia con Losartan (ΔSBP), analizzata con regressione lineare, modello additivo, correggendo per età, sesso ed etnia. RISULTATI. I tre tag SNP sono significativamente associati a ΔSBP (p=3x10). Estendendo l'analisi a tutto il locus (400 kbp), abbiamo analizzato 110 SNP, notando un progressivo aumento di significatività alla regione flanking-3’ del gene (rs4461142, p=5.86x10 -2 ) a circa 2.000 bp dal codone di stop di ACE, associato a una caduta pressoria di 3.7 mmHg nei CC rispetto ai portatori dell’allele T. Il polimorfismo è solo in debole LD con I/D (r =0.6). A conferma della specificità per Losartan, ripetendo lo stesso espe- 2 rimento in 180 EH trattati con placebo e 660 con idroclorotiazide, -3 non è stato osservato nessun effetto attribuibile al genotipo (p=0.84 e p=0.97). CONCLUSIONI. Nonostante siano passati più di 20 anni dalla prima segnalazione, è probabile che il polimorfismo I/D non abbia un ruolo funzionale ma che sia solo un proxy di altri non ancora identificati. Questo studio di mappaggio fine punta alla regione flanking-3’ che potrebbe essere connessa a un sito regolatore per il gene ACE, localizzata a circa 6.000 bp dallo pseudogene ACE3p.